细胞自噬(autophagy)是真核细胞内依赖溶酶体的分解代谢途径，通过清除细胞内错误折叠蛋白或受损细胞器，维持细胞内环境稳态，同时也是细胞应对细胞营养状态改变和应激压力的重要反应。自噬异常与多种疾病的发生密切相关，如肿瘤，神经退行性疾病，糖尿病，免疫系统疾病等。自噬发生需要经过自噬体(autophagosome)形成、自噬体与溶酶体融合和溶酶体对自噬底物降解等过程，这些过程由众多自噬相关蛋白参与，并受自噬诱导信号精确调控。近年来研究发现，自噬相关蛋白如LC3、Atg7和VPS34在自噬中的作用受到乙酰化修饰的调控，表明蛋白质乙酰转移酶/去乙酰化酶在自噬发生过程中发挥重要作用。
　　乙酰转移酶GCN5(General control nonrepressed protein 5)是最早发现的一类乙酰转移酶，作为转录共激活复合物SAGA(Spt-Ada-Gcn5-acetyltransferase)的催化单位，能乙酰化组蛋白，减弱组蛋白与DNA结合，促进基因转录，参与调节众多细胞生命活动，包括细胞增殖，细胞分化，细胞周期，DNA损伤修复以及端粒维持等。近期研究发现，GCN5能乙酰化转录共激活子PGC-1α(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγco-activator1α)，调控脂肪酸氧化，糖异生和糖酵解过程所需的基因转录。此外，GCN5的活性还受到细胞外营养信号诸如胰高血糖素/胰岛素信号通路，以及胞内营养信号包括必需氨基酸蛋氨酸和乙酰辅酶A的调控。这些结果表明，GCN5在感受细胞能量状态、调节细胞能量代谢中起着重要作用。
　　本研究中我们发现，敲除或抑制GCN5不仅促进细胞自噬，还促进溶酶体的生成和功能；调控自噬基因和溶酶体相关基因转录的转录因子TFEB(Transcription Factor EB)是GCN5发挥功能的乙酰化底物。通过体外乙酰化和质谱分析以及模拟脱乙酰化突变体的利用，我们证明GCN5主要乙酰化TFEB的K274和K279位点，抑制其转录活性。机制研究表明，K274和K279位点乙酰化阻碍TFEB二聚体形成，降低TFEB与下游基因启动子区域结合稳定性。抑制GCN5，能降低TFEB乙酰化水平，上调自噬相关基因和溶酶体基因的转录，提高细胞自噬性降解能力。功能研究方面，我们在构建的果蝇神经退行性疾病模型中发现，敲低果蝇中GCN5同系物dGcn5，能通过TFEB的脱乙酰化提高自噬水平，加速致病蛋白Tau聚集体的清除，缓解神经退行性病变表型。
　　我们的研究表明GCN5是进化上保守的自噬调节蛋白，结果揭示出一条GCN5参与细胞代谢调控的新途径，提示GCN5的这一功能可能参与其相关生理和病理过程。