阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)是一种多发于老年的神经退行性疾病，伴随进行性认知功能障碍和记忆力减退。随着全球老年化形势的严峻，不断攀升的AD的发病率和死亡率严重威胁着人类的健康，并在世界范围内引起了严重的医疗、社会和经济问题。然而，目前临床上依然缺乏有效治疗AD的药物，这让AD被认为是一种不治之症。因此，开展抗AD药物的设计和研发具有重要的学术意义和应用价值。由于AD有着极其复杂的发病机制，涉及多种基因与蛋白通路的相互作用，因此靶向“多靶点”被认为是抗AD药物发现研究领域中的一个重要策略。本论文基于“多靶点”策略进行抗AD药物先导化合物的发现研究，并对其药理作用机制展开了系统深入的研究，为进一步的基于先导化合物的抗AD药物的研发奠定基础。　　研究表明，“神经元不可逆凋亡”、“神经外淀粉样蛋白(Aβ)沉淀引起的老年斑”和“tau蛋白异常磷酸化导致的神经纤维缠结”为AD主要的病理特征，并且这三种病理状态又可以互相促进从而大大推进AD病程的发展。基于此，我们根据“多靶点”研究策略，建立了同时针对这三大病理特征的“一石三鸟”的活性化合物筛选平台，并通过对实验室的化合物库进行了大规模的筛选，最终获得了具有抗AD高活性的小分子化合物LX2343。该化金物能够通过改善氧化应激和线粒体的形态功能障碍抑制神经细胞凋亡，同时通过靶向抑制BACE1的活性，并调节APP磷酸化以减少Aβ的生成;LX2343还能够靶向抑制PI3K以负调控AKT/mTOR信号通路从而促进自噬，增加Aβ的清除，共同减少Aβ的积累;最后LX2343还可以通过抑制GSK-3β的活化从而抑制tau蛋白高度磷酸化。随后两种动物模型（APP/PS1转基因AD小鼠模型和ICV-STZ AD大鼠模型）的研究结果也显示LX2343能够有效改善AD模型鼠的认知功能障碍和上述提及的AD三大主要病理损伤。最后，果蝇模型实验也证明LX2343能够延长果蝇生命周期，进而说明LX2343还可以通过延缓衰老而起到抗AD的作用。因此，LX2343对AD的良好治疗效果为AD的多靶点治疗策略提供了新的证据，同时为抗AD药物先导化合物的发现提供了宝贵的结构信息。　　由于LX2343的水溶性相对较弱且口服生物利用度不太理想，我们随后以LX2343为结构母核，开展了构效关系研究，最终从127个衍生物中筛选获得了化合物C50。C50不仅拥有强于LX2343的神经细胞保护活性，而且它对Aβ和tau蛋白磷酸化的调控作用也与LX2343相当。并且C50拥有更优秀的理化性质和口服生物利用度，能够相对较长时间停留在动物体内发挥药效。最后在APP/PS1转基因AD小鼠模型上通过口服给药实验证实了C50确实能够有效性的改善转基因小鼠的学习记忆功能缺失。这部分工作为进一步的抗AD药物的研发提供了新的潜力化合物。　　在论文的第三部分，我们报道了20(S)-原人参二醇(PPD)的全新衍生物DDPU的强效抗AD活性，并对其药理作用机制进行了系统研究。PPD是人参中最主要的化学成分之一，并因为其丰富的药理学作用而成为国内外研究的热点。有报道证明PPD具有治疗AD的潜力，但却由于PPD本身具有细胞毒性，且属于脂溶性皂苷元，几乎不溶于水，因此严重地限制了它在抗AD药物研究中的应用。因此，我们在PPD的结构基础上经过系统的构效关系研究，得到了PPD的衍生物DDPU。我们首次发现，DDPU不仅优化了PPD的水溶性，并且还具有抑制Aβ和缓解内质网应激的双重药理作用，并在转基因AD小鼠模型中证明了DDPU能够同时促进Aβ清除和抑制Aβ生成进而抑制Aβ的积累，并通过缓解小鼠脑内的内质网应激，起到保护神经元的作用，最终有效改善了因AD导致的日常生活能力下降和认知功能障碍。另一方面，DDPU对Aβ和内质网应激的双重抑制作用帮助阐述了AD与内质网应激之间的相互作用，并为以内质网应激为切入点的抗AD药物研发提供了新的思路和理论支持。此外，对PPD的成功改造也证明了从天然活性化合物的结构修饰中获得优秀化合物这一新药研发策略的有效性。