【摘 要】
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目的 设计合成新型的苯并噻嗪酮类化合物,并研究其对GSK-3β酶的抑制活性和动力学作用模式,以期发现新型的GSK-3β非ATP竞争型抑制剂.方法 采用分子杂交方法设计了一系列苯并
【机 构】
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复旦大学药学院药物化学教研室,上海,201203;复旦大学药学院药物化学教研室,上海201203;中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室,上海201203
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目的 设计合成新型的苯并噻嗪酮类化合物,并研究其对GSK-3β酶的抑制活性和动力学作用模式,以期发现新型的GSK-3β非ATP竞争型抑制剂.方法 采用分子杂交方法设计了一系列苯并噻嗪酮类化合物.以苯并噻嗪酮(1)为起始原料,经过一步取代反应,在N原子上引入不同取代基得到中间体2a～2d,然后在羰基α碳上引入酰基得到中间体3a～ 3d及目标化合物3e,再通过肼解反应得到相应的酰肼4a～4d,最后在缩合剂作用下酰肼与不同的有机酸缩合得到目标化合物5a～5u.目标化合物以化学发光法测试其GSK-3β体外酶抑制活性,并通过动力学实验确定了其酶抑制作用模式.结果与结论 合成的22个目标化合物均为新化合物,其结构均经过核磁和质谱确证.其中6个化合物对GSK-3β表现出一定的抑制活性(IC50＜30 μmol.L-1),活性最好的化合物5h与目前文献报道的GSK-3β非ATP竞争型抑制剂活性相当.酶动力学实验证实5h为非ATP竞争型和非底物竞争型抑制剂.本文还初步总结了该类化合物的构效关系.
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