体内的表观遗传学修饰主要通过DNA甲基化，组蛋白的修饰及染色质重构三种方式对生理功能进行一系列的调控，近年来DNA的甲基化及去甲基化修饰作用因其在神经系统中的重要功能而受到了越来越多的关注。目前对甲基化及去甲基化在神经系统中的功能主要集中在其在刺激依赖的情况下对学习和记忆的影响，而关于其对细胞存活的影响仅有一些零星提示。为了检测DNA去甲基化作用是否在神经细胞的存活中有重要作用，综合运用了分子生物学、生物化学、细胞生物学、组织学及遗传学等技术手段，发现在氧化应激刺激条件下去甲基化酶Tet1的存在对神经细胞的存活有保护作用。　　首先发现了甲基化酶和去甲基化酶可能参与细胞存活的保护机制，体外培养的小脑神经元提前给予甲基化酶抑制剂5-Aza-2dC处理，在氧化应激因子H2O2刺激的条件下细胞的存活比率有所升高，说明抑制甲基化酶的活性在应激条件下可以显著的提高细胞的存活比例。Tet1是神经系统中主要的去甲基化酶，为了验证其对神经元存活的影响，在相同的实验条件下敲减内源性Tet1的表达，观测到细胞的凋亡比例呈现显著的增高，同时外源过表达去甲基化酶Tet1的酶活性片段可以显著的抑制细胞的凋亡比例，提示在神经元中去甲基化酶Tet1的存在对细胞的存活有一定保护机制。与之相佐的，在培养的转基因小鼠的神经元中也看到，当给予H2O2刺激时Tet1 KO小鼠的神经元表现出对氧化应激刺激更高的易感性，显示其有更高的死亡比率。　　发现这个现象之后我们想进一步探究其背后的分子生物学机制，我们采用了Microarray技术分别对Tet1 KO小鼠及其同窝的对照组小鼠进行了测序分析，并进一步筛选其下游表达差异的基因，结合已有的文献报导，初步确定了抗衰老基因klotho可能是介导去甲基化酶Tet1在神经细胞中保护机制的关键下游分子。同时在体外培养的神经元中分别给予甲基化酶抑制剂5-Aza-2dC和氧化应激因子H2O2刺激处理都可以显著的影响klotho的表达，在体MCAO模型中也检测到klotho蛋白表达水平的降低。为了进一步确定其对去甲基化修饰的贡献，我们分别在甲基化酶抑制剂5-Aza-2dC预处理和过表达去甲基化酶Tet1的酶活性区域Tet1CD的实验组中敲减klotho的内源表达，再给予H2O2处理发现细胞的凋亡比率有所升高，提示去甲基化酶对神经细胞的保护机制是有klotho参与的信号通路所介导的。　　为了进一步验证这种机制是否是小脑细胞特异的调控，在培养的小鼠原代皮层神经元中给予PKC抑制剂Staurosporine诱导凋亡实验检测去甲基化酶Tet1的功能，也得到了一致的结果，揭示去甲基化酶Tet1在大脑的多个脑区都具有保护神经细胞抵抗氧化应激损伤的功能。　　综上，本研究首次报导了去甲基化酶Tet1在神经系统中有保护神经元抵抗氧化应激损伤的作用，它主要通过其下游基因klotho参与的信号通路所介导。本研究揭示了影响神经细胞存活的新的调控机制，为神经退行性疾病及抗衰老研究提供了可靠的分子靶标，并为其预防和治疗提供了一定的理论依据。