【摘 要】
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氟喹诺酮类抗菌药物经过二十多年的迅速发展,在抗感染治疗方面取得了巨大的成功.NM394是最新开发的具有(1,3)-硫氮杂环-(3,2-a)喹诺酮-3-羧酸结构的化合物,体内外实验均表明,
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氟喹诺酮类抗菌药物经过二十多年的迅速发展,在抗感染治疗方面取得了巨大的成功.NM394是最新开发的具有(1,3)-硫氮杂环-(3,2-a)喹诺酮-3-羧酸结构的化合物,体内外实验均表明,NM394不仅抗菌谱广,活性强(尤其对肠杆菌和绿脓杆菌),而且较之环丙沙星和氧氟沙星具有优良的杀菌作用和抗生素后效应,细胞毒性低,向中枢神经系统移行少等优点,是很值得开发的新药.但由于其脂溶性小,胃肠道吸收差,生物利用度较低,口服效果差,严重影响了它的没、临床使用.由它合成的前药普鲁丽沙星(NM394,prulifloxacin)具有很好的脂溶性,解决了上述问题,已在日本、韩国和意大利上市.根据检索的文献,经过反复摸索,我们打通了NM394的合成路线,以3,4-二氟苯胺为原料经十步制得,并对关键中间体2-乙基硫基-6,7-二氟-4H喹啉-3-羧酸乙酯的热环合反应动力学进行了研究,确定了合适的反应温度、反应时间和溶剂量,提高了收率.我们以NM394为先导化合物,基于构效关系研究成果,设计并合成了九个目标化合物,均未见文献报道,结构经红外光谱、核磁共振、质谱确证,部分目标物经元素分析确证.体外抑菌实验表明,苯磺酰类和烷氧酰胺类化合物均显示不同的抗菌活性.其中,BS-2、AO-1和A0-3对金葡菌的抗菌活性明显优于NM394;对表皮球菌,所有新化合物都表现出比NM394更优的活性,尤其是AO-1和A0-3;而对大肠杆菌,几乎所有化合物均不具有抗菌活性.体内抗菌活性以及抗肿瘤活性有待考察.
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