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血栓性疾病是影响人类健康的重大疾病。P2Y12受体，一类以ADP为天然配体的G蛋白偶联受体(GPCR)，在血栓形成过程中起到关键的作用。因此，P2Y12受体也是最主要的抗血栓药物靶点。然而，受制于各种客观因素，多年来针对P2Y12受体的各项研究进展缓慢。虽然市场上已出现几种靶向P2Y12受体的抗血栓药物，但临床试验显示这些药物存在明显的治疗缺陷。这意味着新一代P2Y12受体抑制剂的开发亟需受体结构信息和生化数据作支撑。 为了解决这一问题，我们成功解析了P2Y12受体与拮抗剂AZD1283的高分辨率晶体结构。在结构中，P2Y12受体具有典型的七次跨膜螺旋，但是受体中第五个跨膜螺旋具有顺直的构象，第六个跨膜螺旋整体也沿着自身轴方向向胞内侧下降半个螺旋，显示了许多不同于其他已知GPCR结构的结构特征。配体AZD1283结合于受体的第三个到第七个跨膜螺旋组成的口袋中，与PAR1相似，因此我们推测这可能是δ家族受体的共有特征。P2Y12受体N末端上C17与第七个跨膜螺旋上C270形成一对二硫键，但另一对GPCR中最保守的二硫键(C97-C175)未被观察到。通过计算机分子对接，结构中C97可能是非可逆药物的共价结合位点。而该半胱氨酸以自由巯基而非二硫键的形式存在于受体中这一发现从侧面解释了该类药物对P2Y12受体的高选择性。在分子对接的模型中，R-138727(普拉格雷的活性代谢产物)等的结合位置与AZD1283结合位置并无直接重叠，因此我们首次提出该类配体可能是受体的异构调节剂。 在P2Y12受体与拮抗剂的结构基础上，我们进一步解析了该受体与激动剂2MeSADP以及部分激动剂2MeSATP的三维结构。通过结构比较发现，激动剂与拮抗剂在P2Y12受体上以不同的方式结合，这与在其他已知结构的GPCRs中所观察到的结果截然不同。我们还发现，激动剂的结合诱使受体的胞外区域结构发生巨大变化，这一点在此前的研究中从未被报道。 综上所述，我们的研究极大地拓展了人们对GPCR激活的认识，有助于深入理解GPCR蛋白超家族的三维结构和细胞信号传导机理的多样性，将为基于结构的药物研发提供线索。