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二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)是嘧啶从头合成过程中第四步反应的关键酶，通过抑制该酶的活性，可以阻断嘧啶的源合成途径，从而干扰大多数有机体的正常生命活动。由于恶性疟原虫缺乏嘧啶的补救合成途径，完全依赖于源合成途径，因此，抑制恶性疟原虫二氢乳清酸脱氢酶(PfDHODH)的活性，就能起到杀灭疟原虫的作用，进而达到消除疟疾的目的。本文在先导化合物晶体结构解析的基础上，分析其在大鼠体内的代谢产物，通过一系列的结构优化与改造，发现并合成了以嘧啶酮为母核的结构新颖的PfDHODH抑制剂，根据生物活性评价结果，对其构效关系开展了进一步的研究。 1.课题组利用虚拟筛选技术和对苗头化合物的结构优化，得到了具有二氢呋喃酮母核结构的先导化合物140，通过对140与PfDHODH复合物的晶体结构解析，结合计算机辅助药物设计手段，设计并合成了两个系列、不同骨架类型的化合物（Ⅰ系列和Ⅱ系列），旨在得到既保持高抑制活性、高选择性，又具有优良药代动力学性质的新型PfDHODH抑制剂; 2.针对活性先导化合物140结构中存在的代谢不稳定位点，分析其在大鼠体内的代谢产物，对某些代谢“热点”进行优化，得到了一类以嘧啶酮为母核的衍生物，其中，化合物26(IC50＝23nM)具有较高的抑制活性，其新颖的环状结构可改善140的代谢不稳定性，且其对于hDHODH具有良好的物种选择性，大约为400倍，其药代动力学研究和体内药效学评价正在进行中。