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熊果酸(UA)具有广泛的药理效应,毒性低,副作用少,具有广泛的开发前景。但熊果酸在水中的溶解度极小,溶出速度很慢,生物利用度低,极大的影响了其药效的发挥。本课题在前期共晶技术制备得到熊果酸哌嗪共晶(UA-PP)提高溶解度的基础上,采用固体分散体技术进一步提高药物溶解度和溶出度,从而增加药物的口服吸收。
一、熊果酸共晶及原药含量和体外溶出度测定分析方法的建立
建立了UA及UA-PP含量测定和体外溶出度测定的HPLC分析方法,采用ThermoODS-2(3.5μm,4.6×150mm);Phenomenex预柱C18(4×3.0mm);流动相:乙腈∶水=(90∶10)(含0.1%三氟乙酸);流速:1.0ml·min-1;柱温:30℃;检测波长:210nm;进样量:20μL;保留时间:4.8min。UA及UA-PP在其相应的范围内呈良好的线性关系,回收率符合规定,日内、日间精密度RSD均小于2%。
二、熊果酸、熊果酸共晶固体分散体的制备及其体外特性研究
采用表面活性剂泊洛沙姆188(F68)和硬脂酸聚烃氧(40)酯(S40),非表面活性剂聚维酮S630(PVP-S630)和羟丙甲纤维素(HPMC)为水溶性载体材料,以溶剂法制备熊果酸共晶及熊果酸的固体分散体。以溶解度和体外溶出度为指标,选定泊洛沙姆188(F68)为载体材料制备药物/载体配比为1∶5的固体分散体。以差示扫描量热法(DSC),X-射线衍射法(XRD)对固体分散体进行物相鉴别,结果提示UA、UA-PP在固体分散体中可能以无定型或分子状态高度分散。
三、熊果酸共晶固体分散体胶囊剂的制备和初步质量考察
以休止角与体外溶出度为指标,确定UA-PP及UA固体分散体胶囊剂的处方及制备工艺。选定微晶纤维素AvicelPH-302为填充剂(药物与其比例为1∶0.25);2%微粉硅胶作为助流剂。并对胶囊剂的质量进行初步考察。包括TLC鉴别、HPLC鉴别、含量和体外溶出度的测定。
四、熊果酸共晶固体分散体大鼠体内药动学研究
对熊果酸共晶及熊果酸固分体进行大鼠体内药动学研究结果表明熊果酸共晶固体分散体、熊果酸固体分散体的AUC和Cmax均显著大于熊果酸原料药,其中熊果酸共晶固体分散体最优。