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FMS样的酪氨酸激酶3(FLT3，FMS-like tyrosine kinase3)属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族，它是急性骨髓性白血病(AML)的关键因子，在造血细胞的增殖、分化和凋亡的过程中起着关键的作用。FLT3突变会导致非配体依赖性受体激活，在FLT3激酶结构域的激活loop区域还会出现点突变(D835Y和D835H)，这是现在大部分FLT3临床候选药物主要耐药性的作用机理。因此，FLT3已作为治疗AML的重要治疗靶点，其特异性抑制剂被认为是当前最有前景的治疗AML的分子靶向药物。本论文是在蝶啶酮类EGFR不可逆抑制剂先导基础上，通过FLT3同源模建及分子对接，设计合成、优化了系列FLT3可逆抑制剂，并对其作用机理进行了初步探索。 1、基于激酶谱筛选，以N-（3-（2-（4-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基氨基）-7-氧代-8(7H)-蝶啶基）苯基）丙烯酰胺作为先导，蝶啶酮作为母核，并根据前期化合物生物活性测试及构效关系的分析，设计改造思路，旨在提高其对FLT3的抑制活性。 2、对R1、R2、R3、R4进行不同取代基衍生，新化合物结构经1H-NMR和HRMS确认。激酶水平和细胞水平测试数据表明，化合物8-(4-氨基苯基)-2-（（3-甲基-4-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基）氨基)-7(8H)蝶啶酮(F-8)对FLT3的抑制活性最好，针对FLT3激酶IC50值达到1.6 nM，细胞IC50值为51nM。构效分析表明，R1为N-甲基哌嗪、R3的4位为裸露的氨基、R4的3位引入甲基或甲氧基时，能明显提高抑制活性。另对高活性化合物F-8进行了作用机理研究。Western blot实验结果表明，该化合物能够有效地抑制FLT3下游信号通路的磷酸化水平。