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非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是肝硬化和肝癌等恶性疾病发生的主要诱因之一，然而目前还没有十分有效的治疗药物上市。肝细胞中脂质的蓄积（如胆固醇和甘油三酯）在非酒精性脂肪肝的发生发展中起到重要的作用，但是其蓄积的具体分子机制仍未阐明。 microRNAs在肝脏脂代谢中起着关键作用。Dicer酶是microRNAs成熟所必需的酶，与肝脏脂质平衡密切相关。本研究使用肝脏Dicer1基因敲除小鼠(KO)，深入研究了microRNAs在调节肝脏脂质代谢中的重要作用和分子机制。在5到6周龄的雄性KO小鼠的肝脏中，游离胆固醇和甘油三酯明显蓄积，多种脂肪酸组分发生改变，包括花生四烯酸(C20∶4n-6)，二十碳五烯酸(C20∶5n-3)和二十二碳六烯酸(C22∶6n-3)的含量在KO小鼠肝脏中下降，与NAFLD临床特征相一致。脂代谢基因分析发现，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase，HMGCR)和固醇调节元件结合蛋白2(sterol regulatory element binding protein-2，SREBP-2)的mRNA和蛋白水平在肝脏中表达升高，这可能是引起胆固醇蓄积的原因;而在脂肪酸代谢中，脂肪酸转运蛋白CD36的上调可能导致了甘油三酯的蓄积。上述结果提示microRNAs可能通过调节HMGCR、SREBP-2和CD36等关键分子调节胆固醇和甘油三酯的肝脏含量。 HMGCR上调是肝脏胆固醇蓄积的重要因素。我们首先通过TargetScan和miRanda在线预测数据库，预测了11个可能影响HMGCR表达的microRNAs，进一步筛选出miRNA-29a，miRNA-29b和miRNA-29c可以通过结合HMGCR mRNA的3-非翻译区（untranslated region，UTR），抑制HMGCR mRNA和蛋白的表达，并且在体外细胞系中过表达miR-29a可以下调细胞内游离胆固醇的水平。基于此，我们使用多种体内外的脂肪肝疾病模型，对miR-29a、HMGCR和胆固醇之间的相关性进行了深入研究。研究发现，在体外模型中，过量的胆固醇会上调miR-29a的表达，降低HMGCR的蛋白水平。在高脂高胆固醇饮食诱导的脂肪肝小鼠模型中，miR-29a的表达上调，HMGCR和SREBP-2的表达下降;在胆碱缺乏饮食诱导的脂肪性肝炎的小鼠模型中，miR-29a表达下调，HMGCR表达上调，而SREBP-2表达无明显变化。 综上所述，Dicer1和microRNAs在肝脏脂质代谢中起到重要作用。它们的缺失会导致脂质代谢相关基因表达的失调，从而促使过量的脂质在肝脏蓄积。miR-29s可以调控HMGCR的表达，可能通过SREBP-2/HMGCR通路调节肝脏胆固醇平衡。本研究提示miR-29s可能是肝脏胆固醇蓄积相关疾病预防和治疗潜在的靶点。