环境因素与表观遗传学改变在儿童急性白血病发病中作用的病例对照研究

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研究目的:   1)探讨环境危险因素与儿童急性白血病发病的关系。   2)探讨有机磷农药暴露与儿童急性白血病发病的关系。   3)探讨表观遗传学改变在儿童急性白血病发病中的作用机制。   研究方法:   1) 2009 年1 月~2010 年12 月,将课题研究期间上海市新发儿童急性白血病患儿99 例纳入研究,并将门诊/住院非白血病儿童按照性别、年龄(±0.5 岁)进行1:1 配对,进行病例对照研究。对研究对象监护人进行面对面访谈式问卷调查,收集研究对象基本信息及环境危险因素暴露情况。采用单因素和多因素条件logistic 回归分析急性儿童白血病环境暴露因素。   2)将第一部分中研究对象的监护人同意留取尿样者(61 例病例与58 例对照)   纳入本部分研究。使用气相色谱-质谱法检测尿样中5 种有机磷农药代谢产物(磷酸二甲酯(dimethyl phophrate,DMP)、磷酸二乙酯(diethyl phosphrate,DEP)、二甲基硫代磷酸酯(dimethyl thiophosphrate,DMTP)、二乙基硫代磷酸酯(diethyl thiophosphrate , DETP) 和二乙基二硫代磷酸酯(diethyldithiophosphrate,DEDTP)),并使用尿肌酐进行浓度校正。使用Wilcoxon 秩和检验对数据进行分析,计算P 值。   3)将第一部分研究对象的监护人同意留取血样者(61 例病例与81 例对照)纳入本部分研究。检测血标本中10 种特定基因(p16、p73、E-cadherin、MDR-1、DAPK、C-ABL、HSPA4L、GIPC2、PTEN、APAF-1)的启动子区CpG 岛甲基化水平,使用Wilcoxon 秩和检验比较病例组与对照组间发生甲基化改变的基因数量,使用卡方检验比较病例组和对照组间不同基因的甲基化水平,计算P 值。   研究结果:   1)环境危险因素问卷调查:多因素条件logistic 回归分析结果显示,母亲孕前/孕期化学物质接触史(P=0.019)、儿童感冒次数(P=0.027)与母亲学历(P=0.001)等因素与儿童急性白血病发病有关:母亲孕前/孕期接触化学物质会增加其子女急性白血病的发病风险;与母亲学历较低者(高中及中专)相比,学历较高的母亲(大专及以上)其子女急性白血病的发病风险显著增加;而儿童感冒次数增多可能是儿童急性白血病发病的保护性因素。我们未发现放射性物质接触、吸烟饮酒史等其他环境危险因素与儿童急性白血病发病有关。   2)尿样有机磷农药代谢产物水平检测:Wilcoxon 秩和检验结果显示:病例组中DMP、DEP、DMTP、DETP 和DEDTP 的浓度中位数(median,M)分别为20.8055、10.3211、32.9870、8.4473、11.5761 μg/g 肌酐,对照组中DMP、DEP、DMTP、DETP 和DEDTP的浓度中位数(M)分别为4.9582、2.5424、23.8936、2.4653、2.2590 μg/g肌酐。病例组DMP、DEP、DMTP、DETP 和DEDTP 的浓度(M)均显著高于对照组。   3) DNA 甲基化水平分析:Wilcoxon 秩和检验结果显示:病例组/急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia, ALL)/急性髓性白血病(acute myelocyticleukemia,AML)与对照组间发生甲基化改变的基因数量无统计学差异;使用卡方检验对10 种待测基因甲基化水平进行检验,结果未发现10 种基因的甲基化水平在病例组与对照组间存在统计学差异。   研究结论:   1)母亲孕前/孕期化学物质接触史与较高的母亲学历可能是儿童急性白血病发病的环境危险因素,儿童感冒次数可能是一项保护性因素。   2)有机磷农药暴露可能与儿童急性白血病发病有关。   3)未发现基因甲基化水平改变与儿童急性白血病发病之间的关系,对于其可能的作用机制尚需进一步研究。  
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