化学遗传学区分于经典遗传学的地方在于前者使用小分子化合物来调节某个生物大分子的功能，而后者则使用基因突变、敲除等手段。二者的价值在于它们可以研究生物学过程并为药物研发提供潜在的靶点。除此之外，化学遗传学又拥有着另一种价值，那就是为药物研发提供潜在的先导化合物。　　 蛋白激酶参与了细胞内大部分信号转导过程，包括细胞分裂、凋亡、代谢、分化，细胞形态学和迁移，细胞内蛋白质的分泌等.非正常的磷酸化必然导致疾病的发生.因此，蛋白激酶已经成为二十一世纪药物研发领域的热门靶点.我们希望通过化学遗传学及经典遗传学等手段发展潜在的激酶抑制剂并寻求新的药物靶点。　　 糖原合成酶激酶GSK-3(glyeogen synthase kinase-3)是CMGC亚家族中的成员，它参与了多种疾病的发生，发展过程，如非胰岛素依赖性的二型糖尿病、阿尔茨海默症等，这也使其成为药物研发的重要靶蛋白。　　 蛋白激酶Cξ(PKCξ)参与了细胞内多个信号转导途径，比如哺乳动物细胞的有丝分裂、细胞分化、细胞凋亡、细胞存活、细胞粘附及细胞运动等过程.在乳腺癌细胞中，表皮生长因子受体(EGFR)诱导的信号通路参与了趋化运动过程，而对于PKCξ在这条信号通路中的作用并未见报道。　　 本论文的研究工作主要包括以下三个方面：　　 1.新型马来酰亚胺类糖原合成酶激酶-3(GSK-3)抑制剂-3F8的发现及活性研究　　 这里采用了正向的化学遗传学研究策略。基于斑马鱼胚胎对结构多样的化合物库进行筛选找到了功能小分子3F8，然后利用体外实验证实它为GSK-3特异性的抑制剂。3F8不仅成为研究GSK-3生物学功能的化学工具，而且更重要地是，它将有望成为潜在的候选药物。　　 2.作为潜在GSK-3抑制剂的苯并[e]异吲哚-1,3-二酮衍生物的合成、生物活性检测及构效关系研究　　 这里采用了反向的化学遗传学研究策略。基于3F8的结构，我们合成了一系列衍生物并对其体外活性进行了评估。由此得到的构效关系为将来的优化奠定基础。此外，体外、体内活性都很好的化合物8a也将有望成为潜在的候选药物。　　 3.对PKC芎在EGFR诱导的乳腺癌细胞趋化运动和癌转移中作用的研究　　 这里采用了反向的经典遗传学研究策略.利用siRNA技术将乳腺癌细胞MDA-MB-231中的PKCξ表达量降低后，EGFR诱导的乳腺癌细胞的趋化运动能力和体内转移能力均下降。这意味着PKCξ参与了癌趋化运动及转移过程，因此我们的工作为抗癌药物研发提供了新的靶蛋白。