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自噬(Autophagy)是细胞依靠溶酶体降解胞内物质的统称，在细胞的生长、代谢和抵御外界压力等多种方面起重要作用。近年研究发现，抑制autophagy有可能成为一种新的癌症治疗手段。在本组建立基于荧光标记自噬体筛选平台上，我们筛选获得了一类新的autophagy抑制剂——MBCQ及其活性衍生物。MBCQ系列小分子，抑制autophagy具有高效、低毒、特异性好等优点。
实验证明，MBCQ及其活性衍生物autophagy抑制作用与PDE5活性无关，我们通过构效改造，找到了仅有autophagy抑制活性而无PDE5抑制活性的MBCQ衍生物C43。我们也发现MBCQ系列化合物并不通过干扰ClassIPI3P/mTOR信号通路来抑制autophagy，对内体、溶酶体其它细胞器影响也不明显。实研结果揭示，MBCQ及其活性衍生物可以促进ClassIII PI3K激酶复合物(Beclinl/Vps34/P150)降解，导致细胞内三磷酸磷脂酰肌醇(PI3P)水平降低，从而阻止了自噬体的形成。
在MBCQ应用研究中，我们发现：1，饥饿情况下MBCQ系列小分子，可以显著促进乳腺癌细胞发生凋亡；2，MBCQ系列小分子可以抑制小鼠体内的autophagy，而且对小鼠S180肉瘤也有明显的抑制作用；3，大鼠胰腺炎模型上也发现，MBCQ系列小分子可以抑制发炎胰腺组织中反常的autophagy水平。实验证明，MBCQ衍生物C43有希望成为抗癌或抗胰腺炎药物的先导化合物。