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温敏性高分子和pH响应性高分子在生物医药领域具有广阔的应用前景,pH值/温度双刺激响应性高分子在智能药物运输体系方面的作用得到越来越多的关注。本论文发展了一类新的酸裂解型温度敏感水溶性聚合物,它们在碱性或中性条件下相对稳定,而在弱酸性环境中易快速水解。合成了一系列含有六元环状原酸酯或缩酮基团的甲基丙烯酰胺类单体(tNMM,cNMM,tNEM,cNEM,tNiPM,tNPM,NDMM,NDMA),通过普通自由基聚合制备了相应的聚合物:合成了含有反式结构六元环状原酸酯基团的丙烯酰胺类单体(tNMA,tNEA),通过ATRP方法制备了一系列不同分子量的窄分布PtNEA及其与PEG的嵌段共聚物(PEG-b-PtNEAs),研究了所得聚合物水溶液的低温聚集现象、温度诱导的相变和聚集行为及酸催化水解性质。具体包括:
1.合成了含有不同立体结构的六元环状原酸酯侧基的聚合物,PtNEM(反式)和PcNEM(顺式),用透光率、DSC、1H NMR、芘荧光探针、光散射及光学显微镜等方法系统研究了侧基的顺反立体化学异构对聚合物水溶液性质及酸催化水解行为的影响。结果表明,两种聚合物在浊点(CP)以下都存在聚集现象,但PtNEM的聚集倾向较大;两者都表现出可重复的温度响应性质,水解速率具有pH值依赖性。侧基的立体结构对聚合物的温度诱导相变过程及其水解动力学和水解产物有显著影响。
2.合成了R取代基不同的含六元环状原酸酯侧基的甲基内烯酰胺聚合物(PtNMM,PcNMM,PtNiPM,PtNPM),考察了R基团对此类聚合物水溶液性质及水解行为的影响。结果表明,对于同一构型的聚合物,CP值随R基团疏水性的增加而降低;相同R基团时,反式结构聚合物的CP值较低。聚合物的立体结构及R基团协同影响聚合物的相变过程和酸催化水解行为。随R基团疏水性降低,聚合物南液。液相变过渡到液-固相变。
3.将原酸酯替换为缩酮,相应的聚甲基丙烯酰胺衍生物(PNDMM)和聚丙烯酰胺衍生物(PNDMA)也具有温敏性,但它们的酸催化水解速率比原酸酯类聚合物慢1-2个数量级。研究结果显示,聚合物的主链和侧基结构协同发挥作用,影响其相变温度及水解行为。考察了尿素、无机盐等添加剂对聚合物的温敏性质的影响。
4.研究了不同分子量的PtNEA的温敏性质,发现其CP值随分了量的增加而降低。详细研究了PEG或温敏链段长度、升温速率、聚合物浓度等因素对嵌段共聚物PEG-b-PtNEAs在水溶液中的温度响应聚集行为以及聚集体形态、稳定性的影响,考察了聚集体在不同pH值水溶液中的尺寸和形态随时间的变化。以疏水性荧光分子Nile Red为探针,考察了由PEG-b--PtNEA形成的胶束状聚集体对疏水性药物的包裹和释放,初步评估了嵌段共聚物及其水解产物的细胞毒性。