细胞凋亡和细胞自噬都是程序性细胞死亡。细胞凋亡是指细胞在受到自身无法修复的损伤时，为了维持机体稳态而主动进行的死亡过程。细胞自噬是在相关基因的调控下，利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质，以回收利用物质的过程。细胞凋亡与细胞自噬通路之间也存在多重交叉作用。由于凋亡与自噬在细胞的生命过程中均扮演了重要的作用，凋亡与自噬通路中的一些功能蛋白可以作为药物靶标，为治疗肿瘤、神经病变疾病、感染性疾病等提供新的机会。本学位论文工作即选择细胞凋亡以及自噬通路中的潜在药物靶标，开展活性天然产物合成研究以及新型先导化合物的发现和结构优化等工作。　　作者首先选择了文献报道对自噬有调控作用的天然产物黄芩苷和卡马拉素进行全合成尝试。黄芩苷是从植物黄芩中提取的一种黄酮氧苷，文献报道它具有调节细胞自吞噬等多种生物活性，但关于它的合成研究却鲜有报道。基于汇聚式合成策略，我们首先以3，4，5-三甲氧基苯酚为原料通过六步合成了黄芩素受体;以D-葡萄糖为原料合成了葡萄糖溴苷给体，通过Koenigs-Knorr糖苷化反应完成糖苷键的构建，之后将6位羟基氧化并脱保护，最终以最长线性步骤10步，总产率27％得到黄芩苷。采用同样的策略，我们也比较顺利地合成了四个黄芩苷类似物，显示了这条合成路线的高效性。　　卡马拉素是从Mallotus philippensis的果实中提取的一种天然产物，近年来有文献报道其具有调节细胞自噬的功能。它是一种由两个取代的间苯三酚片段通过亚甲基连接的不对称多酚化合物，其在植物中含量极低、分离困难等现实问题吸引我们通过全合成方法去获得。首先，我们从间苯三酚出发，经过高效简洁的步骤，克级规模完成了其左右两片段的合成。随后，筛选了酸和亚甲基化试剂，通过酚醛缩合反应成功连接两个片段，最终以总步骤11步，最长线性步骤8步，总产率20％得到天然产物卡马拉素，完成了对其的高效全合成。　　在本论文的第三部分工作中，我们选择细胞凋亡调控因子Bcl-2蛋白家族为靶标，通过虚拟筛选得到了一类新型活性先导化合物LC126。作者首先打通了该化合物的合成路线，根据该化合物与靶标蛋白可能的作用模式，先后进行了三轮结构优化。首先对先导化合物结构中右端的对羧基苯环进行了替换，通过合作得到了36个氨基酸片段衍生物，仅当含有芳环的氨基酸片段的衍生物在靶蛋白上有良好的亲合性，其中最好的化合物LH-019活性是先导物的50倍，对Mcl-1蛋白的抑制常数Ki达到0.25μM。接下来对分子结构中左端的萘环进行了替换，合成了4个化合物，其中3，4-二氯苯环片段的化合物与先导物活性相当。随后，我们将先导物中的酰胺结构替换成生物电子等排体的磺酸酯和酰基磺酰胺，合成了20个新化合物，其中活性最好的化合物TR-1是先导物的16倍，对Mcl-1蛋白的抑制常数Ki达到0.8μM，初步达到了优化先导化合物的目的。