研究背景药物性肝损伤（Drug-induced liver injury,DILI）是指在药物使用过程中,个体对药物超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤,是临床上常见的肝脏疾病之一,也是美国急性肝衰竭（Acute liver failure,ALF）发生的主要原因。近年来,随着新药的不断问世,DILI的发病率也逐年上升。由于其临床表现及组织学特点极具多样性,缺乏特异性血清学标志物,容易造成DILI漏诊、误诊,进一步影响临床医师正确诊疗选择。目的回顾性分析泰州市人民医院2015年07月至2020年07月收治的DILI患者的临床资料。以确定DILI流行病学、危险因素、可疑药物应用、临床表现、病理分型以及与临床分型之间关系,以期提高临床医生对药物性肝损伤疾病的认识和诊断。方法收集泰州市人民医院肝病科2015年07月至2020年07月诊治的DILI患者,将具有完整临床资料的患者纳入本研究,共170例。收集纳入研究患者人口学资料（性别、年龄、职业、吸烟史、饮酒史）、病史（药物服用史、合并基础疾病）、临床表现与分型（肝细胞型、胆汁淤积型、混合型）、实验室指标（肝功能、凝血功能、病毒性肝炎标志物、自身抗体等）及病理数据,同时收集健康对照组患者的一般资料（性别、年龄、职业、吸烟史、饮酒史、合并基础疾病及肝功能部分指标）。结果1.170例患者中男性45例（26.5%）,女性125例（73.5%）,男女比例为1:2.78,发病年龄最小仅为5月,最大年龄为82岁,中位数年龄47岁,平均年龄为46.69±13.53岁,20岁以下6例（3.5%）,21-40岁的40例（23.5%）,41-60岁的94例（55.3%）,60岁以上的30例（17.6%）;职业分布中以农民52例（30.6%）和职员50例（29.4%）居多;饮酒者11例（6.5%）,吸烟者8例（4.7%）。根据患者入院时血清学指标计算“R值”,将DILI分为3型,其中肝细胞型118例（69.4%）,胆汁淤积型29例（17.1%）,混合型23例（13.5%）。将3种临床分型患者进行组间比较。其中,年龄、职业在3种分型间分布差异具有统计学意义（P<0.05）,性别、吸烟、饮酒在3种分型间分布差异无统计学意义（P>0.05）。2.170例患者临床表现以乏力、纳差、恶心、腹胀、尿黄、发热等症状多见。在DILI临床分型间比较,差异无统计学意义（P>0.05）。3.在可疑药物应用史中草药和膳食补充剂（HDS）为102例（60.0%）,抗菌药物28例（16.5%）,非甾体抗炎药14例（8.2%）,降压药8例（4.7%）,降血脂药6例（3.5%）等。在3种临床分型间各类药物分布比例相似,差异无统计学意义（P>0.05）。4.DILI患者入院时合并的基础疾病中排在第一位的是高血压19例（11.2%）,依次分别是肺结核为主7例（4.1%）、2型糖尿病6例（3.5%）、血小板减少症3例（1.8%）、白血病2例（1.2%）等。其中,糖尿病在3型患者间分布差异具有统计学意义（P<0.05）。其他疾病分布差异无统计学意义（P>0.05）。5.将DILI与健康对照组临床数据进行单因素分析后发现ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、TP在四组间分布差异具有统计学意义（P<0.05）。进一步两两对比发现ALT、ALP、TBIL在3种临床分型与健康对照组间同时具有显著差异（P<0.05）;AST、GGT、TP在3种临床分型与健康对照组间具有显著差异（P<0.001）;Alb在各组间分布比较均无统计学意义（P>0.05）。将有统计学意义的指标进行共线性分析,满足VIF<5,进一步纳入Logistic回归模型得到ALT、ALP升高对肝细胞型、胆汁淤积型DILI具有一定鉴别价值（B>0,OR>1,P<0.05）。绘制单个指标及联合指标的ROC曲线、分别计算曲线下面积（AUC）、95%置信区间及其联合指标检测肝细胞型DILI、胆汁淤积型DILI的敏感度、特异性,指标间的联合采用Logistic回归模型构建:（1）ALT诊断肝细胞型DILI受试者工作特征曲线下面积AUC=0.980（95%CI:0.963-0.997）,敏感度为89.8%,特异性为98.0%;ALP诊断肝细胞型受试者工作特征曲线下面积AUC=0.882（95%CI:0.830-0.934）,敏感度为78.0%,特异性为82.0%;两者联合诊断时AUC=0.985（95%CI:0.927-0.999）,敏感度为92.4%,特异性为98%,大于单一因素诊断肝细胞型DILI的ROC曲线下面积。（2）ALT诊断胆汁淤积型DILI受试者工作特征曲线下面积AUC=0.860（95%CI:0.777-0.942）,敏感度为79.3%,特异性为84.0%;ALP诊断胆汁淤积型DILI受试者工作特征曲线下面积AUC=0.971（95%CI:0.938-1.000）,敏感度为89.7%,特异性为96.0%;两者联合诊断时受试者工作特征曲线下面积AUC=0.983（95%CI:0.962-1.000）,敏感度为89.7%,特异性为100%,ALT、ALP联合大于单一因素诊断胆汁淤积型DILI的ROC曲线下面积。为了增强实际可操作性,利用二元Logistic模型分别构建方程式,绘制ROC曲线。（1）ALT+ALP方程式诊断肝细胞型DILI受试者工作特征曲线下面积AUC=0.985（95%CI:0.972-0.999）,敏感度为92.4%,特异性为98.0%,与联合指标诊断肝细胞型DILI效能相似,认为该方程式可用来进行肝细胞型DILI的临床诊断。（2）ALT+ALP方程式诊断胆汁淤积型DILI受试者工作特征曲线下面积AUC=0.983（95%CI:0.962-1.000）,敏感度为89.7%,特异性为100%,与联合指标诊断胆汁淤积型DILI效能相似,认为该方程式可用来进行胆汁淤积型DILI的临床诊断。6.共有18例患者进行了肝穿刺活检,其中主要的病理改变包括肝细胞水样及气球样变性、点灶状及桥接坏死,淋巴细胞、浆细胞及中性粒细胞浸润,胆汁淤积,胆栓形成及肝细胞的花环排列等表现。3种临床分型患者的组织学特征分布比较,差异无统计学意义（P>0.05）。将临床分型与病理分型进行一致性检验,K值=0.04<0.4,两种分型一致性较差。7.将DILI患者和健康对照组进行单因素及多因素二元Logistic回归分析发现年龄≥40、有饮酒史、有糖尿病史患者在两组间分布差异具有统计学意义（P<0.05）。结论1.泰州市人民医院近5年收治的DILI患者发病年龄多在41-60岁之间,女性居多,60岁以上老年人容易发生胆汁淤积型DILI,60岁以下年轻群体主要为肝细胞损伤型DILI。发病人群职业以农民、职员为主,损伤类型多为肝细胞损伤型DILI。临床表现以乏力、纳差、恶心、腹胀、尿黄、发热等症状多见。2.草药和膳食补充剂（HDS）是引发DILI最主要的药物,涉及的主要成分包括何首乌、雷公藤、三七、鱼腥草、蒲公英等;其次是抗菌药物,以喹诺酮类、大环内酯类、头孢菌素类为主。3.在肝细胞型DILI诊断效能方面:与ALP相比,ALT特异性和敏感度更高,ALT和ALP联合时敏感度增加,特异性无变化;在胆汁淤积型DILI诊断效能方面:与ALT相比,ALP特异性和敏感度更高,ALT与ALP联合时特异性增加,敏感度无变化。4.通过分析临床基础资料与DILI发病的相关性发现,年龄、饮酒、糖尿病是影响DILI独立相关危险因素。