【摘 要】
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目的 本研究将明确低剂量六溴环十二烷(HBCD)暴露的生物效应,以PI3K/Akt通路与Nrf2-ARE通路为主线研究低剂量HBCD对细胞增殖及氧化应激的调控机制,并进一步探索PI3K/Akt
【机 构】
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上海大学环境与化学工程学院环境污染与健康研究所,上海200444
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目的 本研究将明确低剂量六溴环十二烷(HBCD)暴露的生物效应,以PI3K/Akt通路与Nrf2-ARE通路为主线研究低剂量HBCD对细胞增殖及氧化应激的调控机制,并进一步探索PI3K/Akt与Nrf2-ARE通路在功能上的相互作用.方法 以细胞生长及氧化应激效应为切入点,以正常人胚肝细胞(L02)为研究对象,将L02细胞暴露于低剂量HBCD(1 ×10-7 ～1 ×10-11 μmol·L-1)中,研究低剂量HBCD对细胞增殖的影响；通过免疫印迹检测关键信号分子的表达及磷酸化水平,辅以免疫荧光与EMSA实验对Nrf2的核转位及其转录活性进行检测,并进一步利用RNA干扰与PI3K抑制剂研究低剂量HBCD对细胞增殖及氧化应激的调控机制.结果 低剂量HBCD可以刺激L02细胞的生长,诱导细胞中活性氧自由基(ROS)水平的升高,同时促进细胞增殖核抗原(PCNA)高表达.HBCD可以通过PI3K靶基因Akt蛋白上Ser473位点的磷酸化作用激活PI3K/Akt信号通路,调控Nrf2-ARE抗氧化通路的激活,主要表现在Nrf2表达升高并促进核转位,进而诱导ARE介导的下游抗氧化蛋白HO-1的表达,在此过程中,ROS作为第二信使起着重要的调控作用.本结果还表明,细胞经低剂量HBCD(≤1 nmol·L-1)预染毒之后可以明显减缓后期高剂量HBCD(≥20 μmol·L-1)诱导的细胞死亡、氧化应激效应与DNA损伤.结论 低剂量HBCD很可能通过激活PI3K/Akt信号通路与核转录因子Nrf2启动L02细胞的抗氧化保护作用,从而维持胞内氧化还原自稳态以保证自身的生长及增殖.另一方面,HBCD慢性低剂量暴露会通过氧化应激效应介导PI3K/Akt与Nrf2-ARE通路的持续的、微弱的上调,可能使正常肝细胞持续异常增殖,从而导致/促进肿瘤的发生与发展.
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