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目的:HCM主要由编码心脏肌小节的一系列基因杂合突变导致的显性遗传性心肌病.最近对HCM家系基因筛查发现多个基因突变可能导致疾病异质性.
方法:检测先证者UCG、ECG,及二代测序先证者96个与HCM相关的基因,以及3个与长QT相关的基因突变直接测序外显子和剔除内含子.对所有家属成员以及300个健康志愿者的双向Sanger测序进行突变验证.
结果:在三代家属中检测到4种杂合突变基因.分别为KCNQ1R190W突变以及三个显性MYH7 H1717Q,MYLK2 K324E和TMEM70 I147T突变.先证者携带4个LQT1和HCM重叠表型.5个亲属携带2个突变,只有Ⅱ-1携带TMEM70 I147T突变,KCNQ1R190W和MYLK2 K324E来自母亲而MYH7 H1717Q和TMEM70I147T来自父亲.4个KCNQ1R190W突变携带者比无R190W突变携带者QTc显著延长.MYH7 H1717Q携带者LVED重量是比无MYH7 H1717Q突变的成人携带者明显增大.所有的MYLK2 K324E的携带者都有T波倒置.TMEM70 I147T突变只有一个研究对象心电图和超声心动图为正常,表明该基因对该家族的病理表现影响很小.为了证实基因表型的相关性以及突变发病机理在这个家庭中,利用UCG、ECG详细进行了分析.第一,在一个家庭,4个研究对象(Ⅰ-2,Ⅱ-8,Ⅱ-9,和Ⅲ-5)携带KCNQ1R190W,目前研究表明此基因与猝死有关.4个KCNQ1R190W突变携带者心电图显示T波延迟发作或者是直立的或者是倒立.他们的QTc是比无突变携带者显著延长(469.25±17.76 ms,408.50±7.66 ms respectively,P＜0.05).其它心电图参数和超声参数无统计学上的显著性差异.结果显示在该家系中KCNQ1R190W与LQT1表型相关联.用QTc＞440 ms用于男人和小孩,QTc ＞460 ms用于女人,作为临床诊断LQT的标准,研究对象Ⅰ-2,Ⅱ-8,Ⅱ-9是临床LQT. Ⅲ-5是一个7岁的男孩,他的QTc是438 ms.因此KCNQ1R190W遗传率在这个家庭是75％.第二,3个研究对象在这个家系中携带MYH7 H1717Q突变.MYH7突变是最常见的引起HCM病理改变的基因.超声心动图显示所有MYH7 H1717Q突变携带者LVED重量是比无MYH7 H1717Q突变的成人携带者明显增大(90.05±7.33g/m2,63.20±4.53 g/m2respectively,P＜0.01).这个结果显示MYH7 H1717Q与HCM表型相关.其他超声参数是统计学上不能区别的.第三,4个研究对象携带MYLK2 K324E突变在该家系中.ECGs显示所有突变携带者T波倒置.然而4个无突变携带者T波是直立的.通过Fisher检验P＜0.05.结果显示MYLK2 K324E突变可能引起HCM患者反常的复极化.第四,3个研究对象携带TMEM70 I147T突变,QTc和LVED重量在TMEM70I147T突变携带者以及非携带者之间无统计学差异.研究对象Ⅱ-2只携带TMEM70 I147T,Ⅱ-2所有的心电图和超声既无延迟也非HCM.结果表明TMEM70 I147T对该家系的发病机理影响较少,综上所述,该家系中基因表型与常染色体的特征密切相关.
结论:本研究首次证实KCNQ1 R190W突变和三个MYH7 H1717Q,MYLK2 K324E,和TMEM70 I147T基因突变携带LQT1和HCM重叠表型.表明HCM患者有长QT间期和/或者心律失常,在基因检测时应包括与长LQTs相关的基因.本研究揭示出心脏离子通道基因突变可能导致一些HCM患者的心律失常.