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摘 要：目的：初步探讨胞外高迁移率族蛋白B1（high mobility group protein b1，HMGB1）及相关炎症因子在老年医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）的病理生理过程中的意义。方法：实验1. 随机选择老年HAP患者31例，正常对照组30人，所有受试者均于晨起前检测血清HMGB1、核转录因子-κB （nuclear factor-κB，NF-κB）、白细胞介素-8 （interleukin-8，IL-8）水平。分析两组受试者血清HMGB1、NF-κB 、IL-8浓度的差异，同时计算老年HAP组患者的临床肺部感染评分（Clinical Pulmonary Infection Score，CPIS）。实验2.选择患者26例给予正规抗感染治疗，并于治疗后第10天及20天复查晨起血清HMGB、NF-κB 、IL-8水平，同时计算患者CPIS值，分析治疗前后血清HMGB1、NF-κB 、IL-8水平的变化以及CPIS与血清HMGB1、NF-κB 、IL-8浓度的相关性。结果：老年HAP患者组血清HMGB1、NF-κB 、IL-8浓度较正常对照组显著升高（P<0.01）。治疗后CPIS与血清HMGB1、NF-κB 、IL-8浓度均下降，差异有显著统计学意义（P<0.01），且CPIS评分与血清HMGB1、NF-κB 、IL-8浓度呈正相关（P<0.01）。结论： 老年患者HAP可引起血清HMGB1、NF-κB 、IL-2浓度的升高。血清HMGB1、NF-κB 、IL-8是老年HAP病情判断的重要指标， 血清HMGB1、NF-κB 、IL-8水平和老年HAP严重程度正相关，故考虑检测老年HAP患者的血清HMGB1、IL-8水平对病情判断、疗效分析有重要价值。
关键词：老年 医院获得性肺炎 高迁移率族蛋白
Abstract：Objectives To investigate the role of serum high mobility group box 1 （HMGB1） and inflammatory mediators in serum in physiopathologic process of senile patients with hospital acquired pneumonia （HAP）.Methods 31 senile patients with HAP were placed into the HAP group， and 30 normal subjects into the control group. Serum HMGB1，nuclear factor-κB （NF-κB ） and interleukin-8（IL-8） were detected on day 1，10，20.The clinical data of all were collected. Results The concerntrations of serum HMGB1， NF-κB and IL-8 in senile patients with HAP were significantly higher than those in controls. After standardized treatment the serum level of HMGB1，NF-κB and IL-8 were significantly decreased（P<0.01）. All of the serum level of HMGB1， NF-κB and IL-8 had positive correlation with CPIS score.Conclusions HMGB1 ，NF-κB and IL-8 is a good marker in diagnosing Pneumonia.The concerntrations of HMGB1，NF-κB and IL-8 reveal the severity of Pneumonia.
Keywords：senile；hospital acquired pneumonia；high mobility group protein b1
医院获得性肺炎是指患者入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院≥48h后在医院内（包括老年护理院、康复院）发生的肺炎[1]。由于定义和诊断标准不完全一致，加之研究对象和研究方法上不统一或缺少可比性，HAP的准确发病率不清楚，但HAP的高发病率、高病死率和高负担在各项研究中是一致的。在我国，HAP是第一位的医院内感染（占29.5%）[1]，发病率达1.3%-3.4%。在西方国家HAP居医院感染的第2-4位，ICU内发病率15%-20%，其中接受机械通气患者高达18-60%，病死率超过50%[1]。尽管目前有有效的疫苗和高效的抗感染药物应用于临床，并且有呼吸机辅助通气、液体复苏以及血管活性药物等的应用，但其发病率和死亡率仍居高不下，病死率高达30%～70%[2]。炎症介质在HAP的发病中具有重要作用，早期炎症因子通常在HAP早期迅速合成释放，且半衰期短，因此监测、治疗时间窗很窄，因此探索晚期炎症介质及其作用显得尤为重要。高迁移率族蛋白B1释放到细胞外后介导炎症反应，为局部性和全身性炎症性疾病的晚期炎症介质。本研究通过测定老年HAP患者与对照组的血清HMGB1、NF-κB、IL-8浓度，以及治疗前后动态变化，探讨老年HAP患者胞外HMGB1、NF-κB、IL-8表达的变化规律及其与病情的相关关系，旨在进一步明确各因子在老年HAP发病机制中的作用，探讨胞外HMGB1及相关炎症因子测定在临床疾病诊断、预后判断中的意义。
1材料与方法
第一阶段：随机选择2010年1月至2012年12月就诊于我院的老年HAP患者共31人，均符合老年HAP的诊断标准[3]且年龄≥65岁设为HAP患者组。正常对照组30人，年龄、性别、体重、住院时间、基础疾病、临床用药与HAP患者组相匹配，且无呼吸系统疾病及其他脏器感染。入选当天收集记录受试者的一般资料，包括性别、年龄、体温、血压、24小时吸出物性状、数量、白细胞计数、气体交换指数以及X线胸片浸润影，按临床肺部感染评分CPIS标准评分，并留取静脉血，检测血清红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、HMGB1、NF-κB、IL-8浓度。第二阶段：老年HAP患者组患者进行正规抗感染、化痰以及呼吸支持、液体复苏等治疗，分别于入组的第10、20天再次记录前述指标，并留取静脉血，检测血清HMGB1、NF-κB、IL-8浓度。 所有数据采用均数±标准差（x±S）表示，两组间比较采用t检验，多组间均数比较采用单因素方差分析。两因素相关性研究采用spearman相关系数。计数资料的比较采用2检验。计算敏感度、特异度采用受试者工作特征（R0C）曲线。设α=0.05，以P<0.05为差异有显著统计学意义，P<0.01为差异有高度显著统计学意义。
2结果
1.HAP患者组与正常对照组各项资料：见表1。两组在性别构成比、年龄方面无统计学差异（P均>0.05）。HAP患者组血清CRP、ESR、HMGB1、NF-κB、IL-8水平均较正常对照组高，且差异均有统计学意义（P均<0.01）。
表1 两组各项资料分析
注：*计数资料，采用R×C表χ2检验。#组间方差不齐。
2.HGMB1、NF-κB、IL-8用于诊断肺炎的敏感性与特异性（表2）。HMGB1、NF-κB、IL-8诊断肺炎的ROC曲线下面积分别为O.877、0.816、O.827。
表2 炎症指标对肺炎的诊断性能指标
2.对HAP患者进行正规抗感染治疗前后受试者各项指标
HAP患者组26人完成第2阶段实验。经正规抗感染治疗10、20天后，CPIS、血清HMGB1、NF-κB、IL-8浓度均较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P均<0.01）。见表3。
表3 抗感染治疗前后各项指标方差分析
3.受试对象CPIS与血清HMGB1、NF-κB、IL-8浓度的相关性（见表4）：CPIS与血清HMGB1、NF-κB、IL-8浓度呈正相关。
表4 实验组HMGB1、NF-κB、IL-8浓度与CPIS相关性（r值）
3讨论
医院获得性肺炎是指患者入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院≥48h后在医院内（包括老年护理院、康复院）发生的肺炎[1]。由于老年人机体免疫系统及呼吸道防御能力日渐衰退，且常伴发多种基础疾病，因而很容易发生HAP。老年人HAP临床症状不典型，易漏诊、误诊，且其年龄大、基础疾病多，诊治困难，死亡率高。尽管近年来对HAP的治疗有了迅猛进展，但其发病率和死亡率仍居高不下。因此对HAP的准确、有效的诊断、治疗尤为重要。目前国内外HAP治疗的研究，多限于抗生素、液体复苏、血管活性药物及呼吸机辅助通气的应用等。那么，是否还有其他途径来帮助临床医生判断病情以及治疗HAP呢？国内外研究发现，炎症介质在HAP的发生发展过程中具有重要作用。在动物实验中，抑制早期炎症介质治疗HAP已取得成功，但早期炎症因子通常在HAP早期迅速合成释放，且迅速恢复到基础水平，因此监测、治疗时间窗很窄。因此探索晚期炎症介质及其作用就显得尤为重要。
高迁移率族蛋白（high mobility group，HMG）又名糖结合蛋白、两性蛋白和类固醇结合蛋白，是1973年于小牛胸腺中被提取和鉴定的，在聚丙烯酰胺凝胶电泳中的迁移速率高故得名高迁移率族蛋白。HMGB1广泛分布于淋巴组织、脑、肺等组织中，是含量最丰富的高迁移率族蛋白。人类的HMGB1正常生理状态下存在于细胞核中，其初级氨基酸序列含有219个氨基酸残基，由A-box、B-box、G-tail3个独特的结构域组成。核内HMGB1与DNA结合，主要生物学功能是参与DNA的重组、修复、基因转录调控、细胞复制和分化成熟等生命活动。胞内HMGB1可通过活化细胞的主动分泌和坏死细胞的被动释放进入胞外 [4-6]。B-box是胞外HMGB1引起炎性反应的功能结构域，而A-box可拮抗B-box的作用。胞外HMGB1作为重要的炎症介质和致炎细胞因子，加重并延长了炎症反应。胞外HMGB1可以促进炎性细胞如单核/巨噬细胞、中性粒细胞活化，诱导树突状细胞的成熟，增加其迁移能力和粘附特性，并刺激促炎因子IL-1α、IL-1β、TNF、IL-6、IL-8、MIP-1α、MIP-1β的产生和分泌[7-11]；HMGB1刺激血管内皮细胞可增加表面细胞间黏附分子-1和血管细胞粘附分子-1的表达，使内皮与炎性细胞的粘附作用增强；并释放TNF-α、IL-8、G-CSF和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1），增强局部炎性环境，活化T细胞，介导适应性免疫应答[12]。Sunden[13]等发现脓毒症患者的血清HMGB1水平持续升高，在观察结束时，TNF-a， 白细胞介素-6、IL-8、白细胞介素-10等早期炎症因子水平已经恢复至基础水平，而HMGB1的质量浓度却是这些早期炎症因子的300倍。这提示HMGB1的治疗窗口期较其他致炎因子更宽。对于临床开展HMGB1靶向治疗有重要意义。
NF-κB是一种具有转录激活功能的蛋白质。TNF-α、IL-1β等因子可通过经典激活途径使NF-κB活化，而NF-κB的活化又可使肺泡巨噬细胞和其他细胞IL-6、IL-8、TNF-α、IL-1β等细胞因子的基因转录增加，从而在机体产生对病原体的快速防御和诱导早反应基因表达中发挥重要作用。
IL-8可以由抗原和植物血凝素激活的T细胞、TNF-a、IL-1、脂多糖（Lipopoly- saccharides，LPS）激活的单核细胞、内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞以及中性粒细胞、血小板、各种肿瘤细胞株合成和分泌。IL-8是重要的趋化因子，可激活和趋化中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等，在白细胞和血管内皮细胞的黏附中发挥重要调节作用。
本研究发现，老年医院获得性肺炎患者血清HMGB1、NF-κB、IL-8较正常对照组升高，差异有显著统计学意义。虽然上述三种炎症标志物诊断老年HAP的敏感度不如ERS、CRP，但特异性明显高于ERS、CRP。进行HMGB1、NF-κB、IL-8检测，对于疑诊HAP的老年患者有一定的协助诊断价值。ROC曲线也直观地反映了HMGB1、NF-κB、IL-8在诊断HAP时的有效性。CPIS评分与肺炎的预后关系密切，分值越高预后越差。老年HAP患者血清HMGB1、NF-κB、IL-8浓度与肺炎的严重程度（CPIS）呈正相关，且在随后的抗感染治疗过程中发现，随着CPIS的变化，患者血清HMGB1、NF-κB、IL-8浓度亦产生相应变化，患者血清HMGB1、NF-κB、IL-8浓度始终与CPIS评分呈正相关。说明老年HAP患者组HMGB1、NF-κB、IL-8的升高与病情严重程度呈正相关。通过对HMGB1、NF-κB、IL-8的动态观察能更好地掌握患者病情变化和判断预后。监测胞外HMGB1、NF-κB、IL-8水平对诊断HAP以及判断病情及预后有一定的临床价值。在发病20天后仍能检测到平均值高于阳性界值的血清HMGB1，考虑作为晚期炎症介质，HMGB1在疾病后期仍可作为病情及评估预后的监测指标，具有一定的临床价值。 参考文献：
1.中华医学会呼吸病学分会.医院获得性肺炎诊断和治疗指南（草案）[J].中华结核和呼吸杂志，1999，22（4）：195-198.
2.Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired， Ventilator- associated， and Healthcare-associated Pneumonia.Am J Respir Crit Care Med Vol 171. pp 388–416， 2005
3.中华人民共和国卫生部.肺炎诊断.WS 382-2012
4.Tiziana B，Talamo F，Scaffidi P，et al.Monocytic cells hyperacetylate chromatin protein HMGB1 to redirect it toward secretion[J].EMBO J，2003，22（20）：5551-5560.
5.Scaffidi P，Misteli T，Bianchi ME.The release of chromatin protein HMGB1 by necrotic cells triggers inflammation[J].Nature，2002，418 （6894）：191-195.
6.Wang H，B loom O，Zhang M，et al.HMG-1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice[J].Science，1999，285（5425）：248-251.
7.Park JS，Gamboni-Robertson F，He Q，et al.Hihg mobility group box 1 protein interacts with multiple Toll-like receptors[J].Am J Physiol Cell Physiol，2006，290（3）：C917-924.
8.Tian J，Avalos AM，Mao SY，et al.Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE[J].Nat Immunol，2007，8（5）：487-496.
9.Rouhiainen A，Tumova S，Valmu L，et al.Pivotal advance：analysis of proinflammatory activity of highly purified eukaryotic recombinant HMGB1（amphoterin）[J].J Leukoc Biol，2007，81（1）：49-58.
10.Orlova VV，Choi EY，Xie C，et al.A novel pathway of HMGB1-mediated inflammatory cell recruitment that requires Mac-1-integrin[J].EMBO J，2007，26（4）：1129-1139.
11.Yang D，Chen Q，Yang H，et al.High mobility group box-1 protein induces the migration and activation of human dendritic cells and acts as an alarmin[J].J Leukoc Biol，2007，81（1）：59-66.
12.Sundberg E，Fasth AE，Palmblad K，et al.High mobility group box chromosomal protein 1 acts as a proliferation signal for activated T lymphocytes.Immunobiology，2009，214（4）：303-309.
13.Sunden CJ，Norr TA，Rouhiainen A，et al.Persisten-televation of high mobility group box-1 protein（HMGB1）in patients with severe sepsis and septic shock[J].Crit Care Med，2005，33（3）：564-573.
关键词：老年 医院获得性肺炎 高迁移率族蛋白
Abstract：Objectives To investigate the role of serum high mobility group box 1 （HMGB1） and inflammatory mediators in serum in physiopathologic process of senile patients with hospital acquired pneumonia （HAP）.Methods 31 senile patients with HAP were placed into the HAP group， and 30 normal subjects into the control group. Serum HMGB1，nuclear factor-κB （NF-κB ） and interleukin-8（IL-8） were detected on day 1，10，20.The clinical data of all were collected. Results The concerntrations of serum HMGB1， NF-κB and IL-8 in senile patients with HAP were significantly higher than those in controls. After standardized treatment the serum level of HMGB1，NF-κB and IL-8 were significantly decreased（P<0.01）. All of the serum level of HMGB1， NF-κB and IL-8 had positive correlation with CPIS score.Conclusions HMGB1 ，NF-κB and IL-8 is a good marker in diagnosing Pneumonia.The concerntrations of HMGB1，NF-κB and IL-8 reveal the severity of Pneumonia.
Keywords：senile；hospital acquired pneumonia；high mobility group protein b1
医院获得性肺炎是指患者入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院≥48h后在医院内（包括老年护理院、康复院）发生的肺炎[1]。由于定义和诊断标准不完全一致，加之研究对象和研究方法上不统一或缺少可比性，HAP的准确发病率不清楚，但HAP的高发病率、高病死率和高负担在各项研究中是一致的。在我国，HAP是第一位的医院内感染（占29.5%）[1]，发病率达1.3%-3.4%。在西方国家HAP居医院感染的第2-4位，ICU内发病率15%-20%，其中接受机械通气患者高达18-60%，病死率超过50%[1]。尽管目前有有效的疫苗和高效的抗感染药物应用于临床，并且有呼吸机辅助通气、液体复苏以及血管活性药物等的应用，但其发病率和死亡率仍居高不下，病死率高达30%～70%[2]。炎症介质在HAP的发病中具有重要作用，早期炎症因子通常在HAP早期迅速合成释放，且半衰期短，因此监测、治疗时间窗很窄，因此探索晚期炎症介质及其作用显得尤为重要。高迁移率族蛋白B1释放到细胞外后介导炎症反应，为局部性和全身性炎症性疾病的晚期炎症介质。本研究通过测定老年HAP患者与对照组的血清HMGB1、NF-κB、IL-8浓度，以及治疗前后动态变化，探讨老年HAP患者胞外HMGB1、NF-κB、IL-8表达的变化规律及其与病情的相关关系，旨在进一步明确各因子在老年HAP发病机制中的作用，探讨胞外HMGB1及相关炎症因子测定在临床疾病诊断、预后判断中的意义。
1材料与方法
第一阶段：随机选择2010年1月至2012年12月就诊于我院的老年HAP患者共31人，均符合老年HAP的诊断标准[3]且年龄≥65岁设为HAP患者组。正常对照组30人，年龄、性别、体重、住院时间、基础疾病、临床用药与HAP患者组相匹配，且无呼吸系统疾病及其他脏器感染。入选当天收集记录受试者的一般资料，包括性别、年龄、体温、血压、24小时吸出物性状、数量、白细胞计数、气体交换指数以及X线胸片浸润影，按临床肺部感染评分CPIS标准评分，并留取静脉血，检测血清红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、HMGB1、NF-κB、IL-8浓度。第二阶段：老年HAP患者组患者进行正规抗感染、化痰以及呼吸支持、液体复苏等治疗，分别于入组的第10、20天再次记录前述指标，并留取静脉血，检测血清HMGB1、NF-κB、IL-8浓度。 所有数据采用均数±标准差（x±S）表示，两组间比较采用t检验，多组间均数比较采用单因素方差分析。两因素相关性研究采用spearman相关系数。计数资料的比较采用2检验。计算敏感度、特异度采用受试者工作特征（R0C）曲线。设α=0.05，以P<0.05为差异有显著统计学意义，P<0.01为差异有高度显著统计学意义。
2结果
1.HAP患者组与正常对照组各项资料：见表1。两组在性别构成比、年龄方面无统计学差异（P均>0.05）。HAP患者组血清CRP、ESR、HMGB1、NF-κB、IL-8水平均较正常对照组高，且差异均有统计学意义（P均<0.01）。
表1 两组各项资料分析
注：*计数资料，采用R×C表χ2检验。#组间方差不齐。
2.HGMB1、NF-κB、IL-8用于诊断肺炎的敏感性与特异性（表2）。HMGB1、NF-κB、IL-8诊断肺炎的ROC曲线下面积分别为O.877、0.816、O.827。
表2 炎症指标对肺炎的诊断性能指标
2.对HAP患者进行正规抗感染治疗前后受试者各项指标
HAP患者组26人完成第2阶段实验。经正规抗感染治疗10、20天后，CPIS、血清HMGB1、NF-κB、IL-8浓度均较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P均<0.01）。见表3。
表3 抗感染治疗前后各项指标方差分析
3.受试对象CPIS与血清HMGB1、NF-κB、IL-8浓度的相关性（见表4）：CPIS与血清HMGB1、NF-κB、IL-8浓度呈正相关。
表4 实验组HMGB1、NF-κB、IL-8浓度与CPIS相关性（r值）
3讨论
医院获得性肺炎是指患者入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院≥48h后在医院内（包括老年护理院、康复院）发生的肺炎[1]。由于老年人机体免疫系统及呼吸道防御能力日渐衰退，且常伴发多种基础疾病，因而很容易发生HAP。老年人HAP临床症状不典型，易漏诊、误诊，且其年龄大、基础疾病多，诊治困难，死亡率高。尽管近年来对HAP的治疗有了迅猛进展，但其发病率和死亡率仍居高不下。因此对HAP的准确、有效的诊断、治疗尤为重要。目前国内外HAP治疗的研究，多限于抗生素、液体复苏、血管活性药物及呼吸机辅助通气的应用等。那么，是否还有其他途径来帮助临床医生判断病情以及治疗HAP呢？国内外研究发现，炎症介质在HAP的发生发展过程中具有重要作用。在动物实验中，抑制早期炎症介质治疗HAP已取得成功，但早期炎症因子通常在HAP早期迅速合成释放，且迅速恢复到基础水平，因此监测、治疗时间窗很窄。因此探索晚期炎症介质及其作用就显得尤为重要。
高迁移率族蛋白（high mobility group，HMG）又名糖结合蛋白、两性蛋白和类固醇结合蛋白，是1973年于小牛胸腺中被提取和鉴定的，在聚丙烯酰胺凝胶电泳中的迁移速率高故得名高迁移率族蛋白。HMGB1广泛分布于淋巴组织、脑、肺等组织中，是含量最丰富的高迁移率族蛋白。人类的HMGB1正常生理状态下存在于细胞核中，其初级氨基酸序列含有219个氨基酸残基，由A-box、B-box、G-tail3个独特的结构域组成。核内HMGB1与DNA结合，主要生物学功能是参与DNA的重组、修复、基因转录调控、细胞复制和分化成熟等生命活动。胞内HMGB1可通过活化细胞的主动分泌和坏死细胞的被动释放进入胞外 [4-6]。B-box是胞外HMGB1引起炎性反应的功能结构域，而A-box可拮抗B-box的作用。胞外HMGB1作为重要的炎症介质和致炎细胞因子，加重并延长了炎症反应。胞外HMGB1可以促进炎性细胞如单核/巨噬细胞、中性粒细胞活化，诱导树突状细胞的成熟，增加其迁移能力和粘附特性，并刺激促炎因子IL-1α、IL-1β、TNF、IL-6、IL-8、MIP-1α、MIP-1β的产生和分泌[7-11]；HMGB1刺激血管内皮细胞可增加表面细胞间黏附分子-1和血管细胞粘附分子-1的表达，使内皮与炎性细胞的粘附作用增强；并释放TNF-α、IL-8、G-CSF和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1），增强局部炎性环境，活化T细胞，介导适应性免疫应答[12]。Sunden[13]等发现脓毒症患者的血清HMGB1水平持续升高，在观察结束时，TNF-a， 白细胞介素-6、IL-8、白细胞介素-10等早期炎症因子水平已经恢复至基础水平，而HMGB1的质量浓度却是这些早期炎症因子的300倍。这提示HMGB1的治疗窗口期较其他致炎因子更宽。对于临床开展HMGB1靶向治疗有重要意义。
NF-κB是一种具有转录激活功能的蛋白质。TNF-α、IL-1β等因子可通过经典激活途径使NF-κB活化，而NF-κB的活化又可使肺泡巨噬细胞和其他细胞IL-6、IL-8、TNF-α、IL-1β等细胞因子的基因转录增加，从而在机体产生对病原体的快速防御和诱导早反应基因表达中发挥重要作用。
IL-8可以由抗原和植物血凝素激活的T细胞、TNF-a、IL-1、脂多糖（Lipopoly- saccharides，LPS）激活的单核细胞、内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞以及中性粒细胞、血小板、各种肿瘤细胞株合成和分泌。IL-8是重要的趋化因子，可激活和趋化中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等，在白细胞和血管内皮细胞的黏附中发挥重要调节作用。
本研究发现，老年医院获得性肺炎患者血清HMGB1、NF-κB、IL-8较正常对照组升高，差异有显著统计学意义。虽然上述三种炎症标志物诊断老年HAP的敏感度不如ERS、CRP，但特异性明显高于ERS、CRP。进行HMGB1、NF-κB、IL-8检测，对于疑诊HAP的老年患者有一定的协助诊断价值。ROC曲线也直观地反映了HMGB1、NF-κB、IL-8在诊断HAP时的有效性。CPIS评分与肺炎的预后关系密切，分值越高预后越差。老年HAP患者血清HMGB1、NF-κB、IL-8浓度与肺炎的严重程度（CPIS）呈正相关，且在随后的抗感染治疗过程中发现，随着CPIS的变化，患者血清HMGB1、NF-κB、IL-8浓度亦产生相应变化，患者血清HMGB1、NF-κB、IL-8浓度始终与CPIS评分呈正相关。说明老年HAP患者组HMGB1、NF-κB、IL-8的升高与病情严重程度呈正相关。通过对HMGB1、NF-κB、IL-8的动态观察能更好地掌握患者病情变化和判断预后。监测胞外HMGB1、NF-κB、IL-8水平对诊断HAP以及判断病情及预后有一定的临床价值。在发病20天后仍能检测到平均值高于阳性界值的血清HMGB1，考虑作为晚期炎症介质，HMGB1在疾病后期仍可作为病情及评估预后的监测指标，具有一定的临床价值。 参考文献：
1.中华医学会呼吸病学分会.医院获得性肺炎诊断和治疗指南（草案）[J].中华结核和呼吸杂志，1999，22（4）：195-198.
2.Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired， Ventilator- associated， and Healthcare-associated Pneumonia.Am J Respir Crit Care Med Vol 171. pp 388–416， 2005
3.中华人民共和国卫生部.肺炎诊断.WS 382-2012
4.Tiziana B，Talamo F，Scaffidi P，et al.Monocytic cells hyperacetylate chromatin protein HMGB1 to redirect it toward secretion[J].EMBO J，2003，22（20）：5551-5560.
5.Scaffidi P，Misteli T，Bianchi ME.The release of chromatin protein HMGB1 by necrotic cells triggers inflammation[J].Nature，2002，418 （6894）：191-195.
6.Wang H，B loom O，Zhang M，et al.HMG-1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice[J].Science，1999，285（5425）：248-251.
7.Park JS，Gamboni-Robertson F，He Q，et al.Hihg mobility group box 1 protein interacts with multiple Toll-like receptors[J].Am J Physiol Cell Physiol，2006，290（3）：C917-924.
8.Tian J，Avalos AM，Mao SY，et al.Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE[J].Nat Immunol，2007，8（5）：487-496.
9.Rouhiainen A，Tumova S，Valmu L，et al.Pivotal advance：analysis of proinflammatory activity of highly purified eukaryotic recombinant HMGB1（amphoterin）[J].J Leukoc Biol，2007，81（1）：49-58.
10.Orlova VV，Choi EY，Xie C，et al.A novel pathway of HMGB1-mediated inflammatory cell recruitment that requires Mac-1-integrin[J].EMBO J，2007，26（4）：1129-1139.
11.Yang D，Chen Q，Yang H，et al.High mobility group box-1 protein induces the migration and activation of human dendritic cells and acts as an alarmin[J].J Leukoc Biol，2007，81（1）：59-66.
12.Sundberg E，Fasth AE，Palmblad K，et al.High mobility group box chromosomal protein 1 acts as a proliferation signal for activated T lymphocytes.Immunobiology，2009，214（4）：303-309.
13.Sunden CJ，Norr TA，Rouhiainen A，et al.Persisten-televation of high mobility group box-1 protein（HMGB1）in patients with severe sepsis and septic shock[J].Crit Care Med，2005，33（3）：564-573.