【摘 要】
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目的 探讨免疫检查点程序性死亡受体-1(PD-1)/PDL1通路在脑型疟(CM)中的作用,研究人为强化CD8+T细胞PD-1/PDL1通路对小鼠CM模型的保护性作用.方法 建立小鼠实验型脑型疟(ECM)模型,对其脑组织切片进行HE染色和免疫荧光染色,评价ECM小鼠脑部病理变化;分离ECM小鼠脾脏CD8+T细胞,流式细胞术检测其PD-1分子表达,评价脾脏CD8+T细胞活化情况;对ECM小鼠脾脏CD8+T细胞进行羧基荧光素二醋酸盐琥珀酰亚胺酯(CFSE)染色,评价其增殖情况;分离小鼠原代脑血管内皮细胞(BME
【机 构】
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空军军医大学基础医学院学员二大队,陕西西安710032;空军军医大学基础医学院微生物与病原生物学教研室,陕西西安710032;西安电力医院心肾内科,陕西西安710000
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目的 探讨免疫检查点程序性死亡受体-1(PD-1)/PDL1通路在脑型疟(CM)中的作用,研究人为强化CD8+T细胞PD-1/PDL1通路对小鼠CM模型的保护性作用.方法 建立小鼠实验型脑型疟(ECM)模型,对其脑组织切片进行HE染色和免疫荧光染色,评价ECM小鼠脑部病理变化;分离ECM小鼠脾脏CD8+T细胞,流式细胞术检测其PD-1分子表达,评价脾脏CD8+T细胞活化情况;对ECM小鼠脾脏CD8+T细胞进行羧基荧光素二醋酸盐琥珀酰亚胺酯(CFSE)染色,评价其增殖情况;分离小鼠原代脑血管内皮细胞(BMECs),添加γ干扰素(IFN-γ)和感染疟原虫的红细胞活化BMECs,建立CD8+T细胞-BMECs共孵育模型,模拟ECM小鼠脑部免疫微环境,使用乳酸脱氢酶(LDH)释放实验评价活化的脾脏CD8+T细胞对BMECs的杀伤效果;利用CD8+T细胞-BMECs共孵育模型和小鼠脑组织切片免疫荧光实验,检测BMECs、小胶质细胞、星形胶质细胞的PDL1表达情况;体外表达具有生物学活性的PDL1-IgG1Fc融合蛋白和IgG1Fc对照蛋白;使用PDL1-IgG1Fc融合蛋白干预ECM小鼠,通过记录小鼠存活时间、检测血清细胞因子含量、以及CD8+T细胞-BMECs共孵育模型,评价PDL1-IgG1Fc融合蛋白降低CD8+T细胞过度活化状态,降低脑型疟症状的作用.结果 ECM小鼠脑部血脑屏障开放,CD8+T细胞浸润至脑实质,且部分CD8+T细胞与神经元存在“共定位”现象,ECM小鼠脾脏CD8+T细胞PD-1表达水平上调,活化增殖程度升高;CD8+T细胞-BMECs共孵育模型证实,活化的CD8+T细胞可有效杀伤BMECs,导致BBB开放和中枢神经系统损伤;CD8+T细胞-BMECs共孵育模型表明,脑部免疫微环境可诱导内皮细胞高表达PDL1分子,脑组织切片免疫荧光实验也证实ECM小鼠的小胶质细胞和星形胶质细胞高表达PDL1分子;与IgG1Fc对照蛋白相比,PDL1-IgG1Fc融合蛋白干预ECM小鼠,可抑制其CD8+T细胞过度活化以及对BMECs的杀伤功能,缓解ECM小鼠体内过度炎症水平并显著降低ECM的发生率和死亡率.结论 PD-1/PDL1信号通路在CM发病过程中发挥重要作用,PDL1-IgG1Fc融合蛋白可有效降低CD8+T细胞的过度活化程度,对于维持宿主免疫平衡具有积极作用,是一个有前景的以过度活化的CD8+T细胞为靶点的CM免疫辅助治疗手段.
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