拉米夫定与原儿茶酸药物组合体内抗鸭乙肝病毒研究

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乙型肝炎病毒(ttepatitis B virus,HBV)感染是世界性难题,它不仅会造成急、慢性肝炎,而且与肝硬化和肝癌的发生密切相关。全世界约有3.5亿HBV慢性感染者,每年死于肝癌的约为32万。我国现有乙型肝炎患者约为1200万。   拉米夫定(lamivudine,3TC)是目前治疗乙肝的一线药物,可显著抑制乙肝患者HBV-DNA,但由于耐药性差、长期使用病毒反跳率高、易引起病毒突变等各种问题限制了其临床应用。我们前期研究结果表明,拉米夫定与原儿茶酸(protocatechuic acid,PA)合用,对HepG2.2.15细胞HBV.DNA、HBeAg与HBsAg有明显协同抑制作用,原儿茶酸增强了拉米夫定对X蛋白入核的抑制作用是产生协同抑制作用的重要机制之一。本文以感染鸭乙型肝炎病毒(DHBV)的樱桃谷鸭为实验动物,进一步研究了该药物组合体内抗DHBV的药效作用。   筛选1-3日龄未感染病毒的樱桃谷鸭,接种DHBV-DNA强阳性血清,建立后天感染乙型肝炎动物模型。将DHBV阳性雏鸭随机分为空白对照组、单用3TC组、单用PA组与联合用药3TC+PA(1:0.25,1:0.5,1:1,1:2)几个剂量组,分别给予相应药物干预10天。从药物组合对DHBV-DNA、雏鸭肝功能生化指标、用药前后肝组织病理学变化等几个方面观察3TC与PA联合用药对雏鸭的影响,并对其可能的作用机制进行初步探讨。   结果:显示联合用药3TC+PA各组在雏鸭体内对DHBV的抑制均有明显的协同作用,特别是3TC+PA(1:1)、3TC+PA(1:2)抗病毒效果最好,并且在停药后对病毒仍有一定的抑制作用。治疗10天后,发现高剂量的PA(给药大于50mg.kg-1·d-1)可以显著降低DHBV所致血清中AST、ALT、ALB、Tbil的上升,并且缓解肝脏组织的炎症。研究表明一定剂量的PA对鸭肝组织无明显毒性,有一定保肝护肝的作用,联合3TC使用抗。DHBV效果更明显。本实验结果为进一步临床应用提供了较好的实验依据。
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