各种各样的细菌感染疾病严重危害着人类的健康。Sepsis（败血症）是由细菌感染引起的伴随有全身性炎症反应综合症状的一种危重疾病，具有较高的死亡率，而且目前有效的治疗手段非常有限。目前在临床上治疗sepsis主要有以下几种方法:控制感染（抗生素治疗，细菌来源控制），补液治疗，调节免疫。近年来，耐药细菌在全世界范围内大规模快速出现，由于缺少有效的抗生素治疗，由耐药细菌感染导致的sepsis的死亡率正在逐年升高。目前已经报道的有三种主要的耐药细菌对人类的健康造成了巨大的危害:第一种是甲氧西林耐药和万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌，第二种是多种抗生素耐药的革兰氏阴性菌，第三种是大多数药物抵抗的结核杆菌。因此，急迫需要新的治疗手段来应对这些耐药细菌造成的感染性疾病。　　阳离子抗菌肽是一些拥有抗菌活性的阳离子小肽，已经在微生物、植物、脊椎动物、无脊柱动物中均有报道。除了直接的抗菌作用外，抗菌肽还有许多别的功能，比如中和内毒素(LPS)活性，趋化免疫细胞，刺激肥大细胞释放组织胺，调节炎症反应，促进新血管生成等。由于它们独特的抗菌机制（破坏细菌细胞壁、和细胞膜），抗菌肽已经成为重要的抗感染药物开发候选分子，而且被认为在面对耐药性细菌感染时是很有前景的传统抗生素的替代品。然而由于天然的抗菌肽通常具有较强的溶血活性和较差的体内治疗效果，阻碍了天然抗菌肽的临床应用。　　实验室在以前的工作中首次报道了爬行动物眼镜蛇，金环蛇和眼镜王蛇的cathelicidin多肽。同已经发现的大多数cathelicidin相比，来源于眼镜王蛇的cathelicidin(OH-CATH30)具有更强，更广谱的抗菌活性，但是在高剂量下并没有发现明显的溶血活性。这些特点表明蛇来源的cathelicidin有可能开发为全身性给药的抗细菌感染药物。所以，在本研究中我们试图研究眼镜王蛇来源的抗菌肽，OH-CATH30，在体外和体内的直接杀菌作用和免疫调节作用。　　首先研究OH-CATH30以及其衍生肽在体外和小鼠细菌性感染模型中对耐药细菌的直接抗菌作用。OH-CATH30和其衍生肽OH-CM6对抗生素耐药的临床分离的大肠杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度(MIC)在1.56到12.5μ g/ml之间。在25％的新鲜人血清存在的情况下，OH-CATH30和OH-CM6的MIC只是轻微的增加。OH-CATH30和OH-CM6能够通过增加细菌细胞膜的通透性，在60分钟内快速杀死细菌。OH-CAT30和其衍生肽的急性毒性较低，腹腔单次注射OH-CATH30和OH-CM6的半数致死剂量(LD50)分别为120 mg/kg和100mg/kg，而皮下分别注射OH-CATH30和OH-CM6到160 mg/kg也没有观察到小鼠死亡。在小鼠腹腔感染耐药细菌30分钟或者4小时后给予OH-CATH30及其衍生肽治疗，能够显著降低血液中的细菌计数和提高小鼠的生存率。　　进一步发现OH-CATH30能够通过选择性的激活天然免疫反应预防和治疗致死性的小鼠sepsis，包括细菌感染、LPS以及盲肠穿孔导致的sepsis。OH-CATH30刺激巨噬细胞后，选择性地上调细胞因子的表达，并且通过上调的趋化因子增加感染部位单核巨噬细胞和中性粒细胞的浸润，提高小鼠体内的细菌清除能力。OH-CATH30同样能够显著抑制由LPS刺激引起的促炎因子的表达。通过采用特异性的药理学抑制剂，发现OH-CATH30是通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) P38选择性地激活天然免疫反应。　　综上所述，发现证明天然cathelicidin多肽，OH-CATH30以及它的衍生肽在小鼠模型中具有相对较低的毒性和较好的治疗效果，表明它们有可能用于全身性给药治疗抗生素耐药细菌引起的感染疾病，而且OH-CATH30有可能用于sepsis的辅助治疗。另外，研究为开发天然抗菌肽作为免疫调节剂抵抗耐药性细菌感染提供了更深一步的见解。