【摘 要】
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Wnt/β-catenin信号通路在控制细胞的增殖、分化和生存中都发挥着重要作用。β-catenin作为传递该信号的核心分子,其蛋白稳定性受到精密调控。一旦Wnt/β-catenin信号通路的成员发生基因突变导致调控紊乱,过量的β-catenin就会累积,最终促进细胞恶性增殖。许多癌症,尤其是结肠癌,已经被证明是由于过度激活的Wnt/β-catenin信号导致的。因此,通过特异性降解β-caten
【基金项目】
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国家自然科学基金; 973项目基金; 863项目基金
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Wnt/β-catenin信号通路在控制细胞的增殖、分化和生存中都发挥着重要作用。β-catenin作为传递该信号的核心分子,其蛋白稳定性受到精密调控。一旦Wnt/β-catenin信号通路的成员发生基因突变导致调控紊乱,过量的β-catenin就会累积,最终促进细胞恶性增殖。许多癌症,尤其是结肠癌,已经被证明是由于过度激活的Wnt/β-catenin信号导致的。因此,通过特异性降解β-catenin来抑制肿瘤中的Wnt信号被认为是一种最直接有效的抗癌策略。过去以β-catenin为靶点的Wnt信号抑制剂几乎都是小分子,目前为止都没有β-catenin的小分子抑制剂被批准临床使用。由于β-catenin与其他蛋白的结合界面都很大,而且结合蛋白种类多且复杂,因此小分子抑制剂很难对β-catenin进行彻底的抑制。而多肽相比于小分子就有结合面积大、特异性高等特点。根据Axin与β-catenin结合的多肽片段,研究者设计合成了订书肽xStAx,它具备细胞膜穿透能力,通过结合β-catenin,阻止其与TCF的结合,也展现一定的Wnt/β-catenin信号抑制作用。但是,xStAx在生物体内抑制Wnt/β-catenin信号的能力有限。在本研究中,我们采用蛋白降解靶向嵌合体PROTAC技术来改进增强订书肽xStAx的功能,即把VHL泛素连接酶的配体肽段用化学合成的方法和订书肽xStAx连接起来,得到靶向嵌合体多肽xStAx-VHL。该嵌合体多肽能够持续稳定地降解肠癌细胞内的β-catenin蛋白,从而抑制Wnt/β-catenin信号。在小鼠的小肠类器官系统中,xStAx-VHL能够有效地抑制类器官的存活,xStAx-VHL也能明显的抑制结肠癌细胞在裸鼠皮下的成瘤作用,而且可以显著减少APCmin/+小鼠肠道内已经形成的肿瘤。更为重要的是,xStAx-VHL可以通过特异性降解β-catenin来影响结肠癌患者来源的肿瘤类器官的生存。综上所述,本研究首次报道了一种利用PROTAC技术合成的靶向降解β-catenin的嵌合体多肽,不仅可以在细胞内特异性降解β-catenin抑制Wnt/β-catenin信号通路,而且还能在多个肿瘤模型中抑制细胞增殖和肿瘤发生发展。本研究为结肠癌新型抗癌药物的开发提供了可能,同时也为Wnt/β-catenin信号通路的抑制剂研究开拓了一个新的方向。
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