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炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种慢性、易复发的胃肠道自身免疫性疾病，包括克罗恩病(Crohns disease，CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)两种主要形式。其中近20％的溃疡性结肠炎患者最终会发展为结肠炎相关性结肠癌(colitis associated colorectal cancer，CAC)，严重威胁人类的生命健康。肠道免疫调节紊乱为IBD发病过程中的标志性生物学事件，具体表现为免疫抑制因子表达下降，炎症相关转录因子及相关炎症因子表达上升，两者平衡失调导致肠道炎症反应不可控，最终增加CAC发生的风险。近年来的研究表明，微小RNA（microRNA，miRNA）可通过调控相关转录因子和细胞因子影响到IBD和CAC的发病过程，但是在IBD和CAC发病过程中miRNA所发挥的具体生物学功能尚未完全研究清楚。 在2，4，6-三硝基苯磺酸(2，4，6-trinitrobenzene sulfonic acid，TNBS)诱导的急性结肠炎小鼠模型和白细胞介素-10敲除（interleukin-10knockout，IL-10KO）小鼠的自发慢性肠炎模型中研究了免疫调节因子白细胞介素-25(interleukin-25，IL-25)的生物学功能和表达失调的机制。生物信息学靶点预测软件显示IL-25是miR-31的潜在作用靶点。接下来在CD病人样本和小鼠肠炎模型中验证了miR-31与IL-25的负相关性。进一步通过荧光素酶报告基因分析，实时定量PCR和酶联免疫吸附测定等方法在体外证实miR-31可直接调控IL-25的表达。深入的研究表明，miR-31可通过抑制IL-25表达提高抗原提呈细胞分泌IL-12/23的能力，进而激活Th1/Th17细胞介导的炎症反应。通过给TNBS模型小鼠灌肠给入miR-31的前体或抑制剂，上调或下调miR-31的水平可以激化或缓解肠道Th1/Th17细胞介导的炎症反应，最终导致肠炎症状的恶化或减轻。miR-31的抑制剂灌肠给入IL-10敲除小鼠同样可以减轻自发的慢性肠炎症状。此外，预先在TNBS小鼠结肠组织中使用IL-25抗体封闭IL-25的功能或灌肠给入可表达IL-25的siRNA的慢病毒载体都可以抵消miR-31抑制剂的疗效。综上所述，miR-31/IL-25信号通路参与调控Th1/Th17细胞介导的结肠免疫反应。通过灌肠给入miR-31抑制剂来重建结肠组织中IL-25的表达水平为IBD临床治疗提供了一种新的策略。 结肠部位非可控的持续炎症反应，可诱导粘膜上皮细胞产生突变，使其增殖能力和抗凋亡能力加强，最终导致结肠上皮异型增生和癌变。调控多种基因表达的转录因子在结肠炎-癌转化过程中发挥重要的作用。本文中，研究了转录因子C/EBP-β(CCAAT enhancer binding proteinβ)通过调控miR-31的表达来影响CAC的发病过程。通过免疫组化和免疫印迹实验证实了在结直肠癌(colorectal cancer，CRC)病人样本中C/EBP-β表达显著升高。紧接着使用氧化偶氮甲烷-葡聚糖硫酸钠(azoxymethane-dextran sulphate sodium，AOM-DSS)成功构建CAC模型小鼠。发现与野生型小鼠相比，C/EBP-β敲除(C/EBP-βknockout，C/EBP-βKO)小鼠肠道中的肿瘤数目和肿瘤大小均显著降低，提示C/EBP-β与肠道肿瘤的发生发展密切相关。使用慢病毒构建稳定过表达或干扰C/EBP-β的HT-29稳转细胞并进行裸鼠异位瘤实验，发现C/EBP-β水平的上升或下降能明显促进或抑制肿瘤的生长。更深入的分子机制研究表明，C/EBP-β在体外细胞实验中可通过直接结合miR-31启动子来调控miR-31的表达。C/EBP-β/miR-31的共激活分别通过调控STK40(Serine/threonine kinase40)和RASA1(RAS p21protein activator1)来影响NF-κB信号通路和Ras信号通路，进而维持肠道的炎性状态和促进上皮细胞的异型增生，最终导致CAC的发生。综上所述，C/EBP-β/miR-31的共激活可促进CAC的发生和发展。通过调控该信号通路干预CAC发生和发展过程，对于CAC的临床治疗将具有非常重要的意义。