摄食活动是一个高度复杂的生理过程，需要多个脑区、不同神经通路和许多外周胃肠道与代谢因子的参与和整合。已知下丘脑是中枢神经系统中最重要的调节摄食和体重的中枢，过去的研究主要集中在下丘脑外侧区(lateral hypothalamicarea，LHA)和腹内侧核(ventromedial hypothalamic nucleus，VMN)，即经典的摄食调节“双中枢”上，下丘脑LHA和VMN在摄食发起和终止、食欲和饱觉形成以及能量和体重调节中均发挥重要作用，不仅接受由进食所激活的胃迷走神经传入的胃肠道信息，亦感知机体血糖水平的变化。下丘脑背内侧核(dorsomedial hypothalamic nucleus，DMN)一直被认为是中枢神经系统多个神经环路中的一个中继，而最新的研究揭示该核团与摄食行为和体重的调节直接相关，但是其调控摄食的确切机制尚了解的不是很清楚。 在本毕业论文的研究工作中(研究论文一)，我们观察到DMN可以接受并整合一些外周重要的摄食相关传入信息，包括短时程调控相关的胃迷走神经、血糖和胆囊收缩素(CCK)的传入，以及长时程摄食调控信号leptin-—种由脂肪组织合成和分泌的激素，主要通过中枢神经系统(特别是下丘脑)调节包括摄食在内的各种生理活动。 另一方面，近年来对小脑的功能有了更进一步的认识，它除了作为皮层下重要的运动调节中枢配合皮层完善躯体的运动外，还可能参与机体非躯体性活动(特别是摄食活动)的调节，在机体的躯体—内脏功能整合中起重要作用。近十年来神经解剖学研究的一个重要进展，是揭示了小脑与下丘脑之间存在着双向、直接的纤维联系，即小脑-下丘脑投射(cerebellohypothalamic projections)和下丘脑—小脑投射(hypothalamocerebellar projections)，二者构成小脑—下丘脑神经环路。其中，小脑—下丘脑直接投射起源于小脑的三个核团--顶核(fastigial nucleus，FN)、间位核(interposed nucleus，IN)和齿状核(dentate nucleus，DN)，上行投射到下丘脑的LHA、背侧区(dorsal hypothalamic area)、后侧区(posteriorhypothalamic area)、VMN、DMN和室旁核(paraventricular hypothalamic nucleus，PVN)等处；而这些下丘脑核团也相应地发出直接纤维投射到小脑皮层和三个小脑核团(下丘脑一小脑直接投射)。由于下丘脑是调节内脏活动的高级中枢，并与某些行为反应和情绪活动密切相关，因此我们推测由小脑与下丘脑之间双向、直接的纤维投射所构成的神经环路，很可能为小脑参与内脏活动、情绪活动和其他非躯体性活动的调节提供了结构基础。在研究论文二中，我们主要着眼于小脑FN到下丘脑DMN的投射在摄食调节中的作用。 论文一：在记录到的279个大鼠DMN神经元中，173(173/279，62.0％)个对刺激胃迷走神经发生反应。在123个对胃迷走神经刺激有反应的DMN神经元中，75(75/123，61.0％)个被鉴定为血糖敏感神经元。并且，值得注意的是，在23个对胃迷走神经刺激和颈静脉注射葡萄糖刺激均有反应的DMN神经元中，大多数细胞(19/23，82.6％)对外周颈动脉注射leptin也敏感，且其中的一些神经元(n=6)同时还对静脉注射CCK发生反应，表明胃迷走神经、葡萄糖、CCK和leptin传入能够会聚于单个DMN神经元上。我们进一步观察了leptin和葡萄糖在单个DMN神经元上的交互作用，结果表明leptin能够从反应幅度和反应时程两方面增加血糖对DMN细胞放电活动的影响。以上结果提示，这些外周重要的摄食相关调控信号，即胃迷走神经传入、葡萄糖、CCK和leptin信号，不仅能够传入下丘脑DMN，并且可在单个DMN神经元上发生交互作用，表明DMN可能整合短时程和长时程摄食相关信息，从而主动参与摄食行为的直接调节。 论文二：在记录到的178个大鼠DMN神经元中，69个(69/178，38.8％)对刺激小脑FN有反应，87个(87/178，48.9％)对刺激胃迷走神经发生反应。有趣的是，在69个对小脑FN刺激有反应的DMN神经元中，34个(34/69，49.3％)对刺激小脑FN和胃迷走神经均有反应。此外，在29个对刺激小脑FN和胃迷走神经均有反应的DMN神经元中，19个(19/29，65.5％)被鉴定为血糖敏感神经元而在leptin敏感性测试中，有9个(9/13，69.2％)对动脉注射leptin敏感。 这些结果表明，小脑顶核传入能够与重要的摄食相关外周信号在下丘脑DMN内发生会聚，从而提示下丘脑DMN不仅可以接受外周内脏性摄食调控反馈信号，而且能够整合来自小脑的躯体性摄食相关前馈信号，从而在摄食活动的调控中发挥重要作用。另一方面，本研究也表明，小脑FN可能通过FN—DMN投射参与机体摄食活动的调节。