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2型糖尿病(type2diabetes mellitus,T2DM)的发病呈逐年上升趋势,胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是T2DM的重要发病基础,且与高血压、高血脂、心血管疾病的发生、发展密切相关。IR指胰岛素在周围组织摄取和清除葡萄糖的能力下降,是遗传和环境因素共同作用的结果。研究显示,目前临床上常用的调脂药他汀类存在增加新发糖尿病的风险,且可能与药物导致胆固醇合成减少有关。近年来,脂肪组织的内分泌功能逐渐受到广泛关注,其分泌的脂肪因子,如瘦素(Leptin)、脂联素(Adiponectin)等在胰岛素抵抗的形成和发展中扮演着不同的角色,脂联素具有增加胰岛素敏感性的作用,而其它脂肪因子如瘦素、抵抗素、白细胞介素-6等含量的增加会使胰岛素抵抗的程度加重。肝X受体(Liver X receptors,LXRs)是配体依赖性核受体超家族成员,对于维持体内胆固醇和脂肪酸代谢的稳态起着关键作用。激动LXRs可以促进胆固醇逆向转运生成胆汁酸而降低血胆固醇。那么,LXRs激动是否会像同样具有调脂作用的他汀类药物一样,增加新发糖尿病的风险或者影响胰岛素敏感性?基于脂肪因子与胰岛素敏感性的密切关系,研究LXRs激动对脂肪因子表达的作用,对于评价LXRs对机体胰岛素敏感性的作用具有重要意义。目的探讨LXRs激动对C57BL/6J小鼠胰岛素敏感性的影响及其作用机制。主要研究内容包括LXRs激动对胰岛素敏感性的影响；对糖、脂代谢的影响；对脂肪因子分泌的调节；对脂肪组织P-AMPK、P-ACC、PPARα、IRS-1、Glut-4以及肝脏P-AMPK、P-ACC、PPARα、IRS1表达的影响。方法将清洁级雄性C57BL/6J小鼠随机分为对照组和LXRs激动剂T0901317干预组。T0901317干预组每天以30mg/kg.d的剂量腹腔注射,对照组给予等量3%DMSO溶剂腹腔注射,每日1次,共3周。3周后行腹腔葡萄糖耐量试验,了解各组小鼠对葡萄糖负荷的耐受情况及胰岛素分泌情况；隔夜空腹摘眼球法取血,分离血清,测定瘦素、脂联素、游离脂肪酸等指标。其中血清瘦素、脂联素采用ELISA法测定；血清游离脂肪酸用酶法(ACS-ACOD法)测定；处死小鼠后留取附睾脂肪和肝脏,行HE染色和肝脏油红染色,采用实时荧光定量RT-PCR技术测定附睾脂肪和肝组织中脂联素及其受体和糖脂代谢相关基因的mRNA表达,Western Blotting法检测附睾脂肪和肝组织中脂联素信号转导通路P-AMPK、P-ACC以及PPARα蛋白水平、胰岛素信号转导分子IRS-1的表达水平,并应用免疫荧光法观察附睾脂肪Glut-4的胞膜转位情况。结果(1)对照组和T0901317干预组间体重无显著性差异。在腹腔葡萄糖耐量试验中,T0901317干预组小鼠空腹及120分钟血糖高于对照组,但0-120分钟葡萄糖曲线下面积无显著性差异(P>0.05)；(2)T0901317干预组小鼠0-120分钟胰岛素曲线下面积、空腹血浆游离脂肪酸水平以及附睾脂肪组织和肝脏组织的SREBP-1C、FAS、ACC的mRNA表达显著高于对照组(P<0.05)；(3)T0901317干预组小鼠血浆脂联素水平下降、附睾脂肪组织脂联素及其受体2(AdipoR2) mRNA表达降低,同时伴随着P-AMPK、P-ACC、IRS-1蛋白水平的下调,与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。附睾脂肪组织中Glut-4mRNA的表达虽然增高,但其在脂肪细胞膜上的转位明显减少。PPARα蛋白表达无明显变化；(4)T0901317干预能明显增加小鼠肝脏组织的脂质沉积,并降低脂联素受体1(AdipoR1)的mRNA表达,但不影响肝脏P-AMPK、P-ACC以及IRS-1及PPARα蛋白水平,糖异生相关酶PEPCK、G6Pase mRNA的表达亦无显著性变化。结论LXRs激动剂T0901317可诱导C57BL/6J小鼠胰岛素抵抗、糖代谢紊乱和肝脏脂质沉积。LXRs激动抑制脂肪组织脂联素信号转导可能是其诱导产生胰岛素抵抗的机制之一。