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转录因子Ikaros在造血细胞发育和分化的过程中发挥着非常重要的作用。近年来发现造血系统外的其它组织中也有Ikaros的表达并可能发挥着某种功能。本课题分别就(1)Ikaros在白血病细胞凋亡中的作用和(2)Ikaros在卵巢痛中的作用和机制进行了初步研究。 第一部分研究了Ikaros在白血病细胞凋亡中的作用。我们在研究中发现,化疗药物处理或紫外照射白血病细胞后Ikaros全长亚型(IK1)蛋白水平发生下调,它的下调早于半胱氨酸蛋白酶3(Caspase3)的活化。Etoposide处理细胞后Ik1蛋白的半衰期显著缩短,进一步的研究结果表明IK1蛋白的减少是由于蛋白酶体途径降解加速所致。在NB4细胞中过表达IK1可以上调Caspase9蛋白的表达并加速etoposide诱导的细胞凋亡的发生。我们首次发现化疗药物处理或紫外照射白血病细胞后IK1蛋白会在凋亡早期通过蛋白酶体途径发生降解,并且IK1蛋白能加速细胞凋亡的发生。本研究首次揭示了临床化疗药物和IK1蛋白稳定性的关系。 第二部分研究了Ikaros在卵巢癌中的作用和机制。通过免疫组化分析,我们首次发现IK1蛋白在人卵巢痛组织中高表达且其表达量与卵巢浆液性腺痛的临床分期和病理分级密切相关。接下来我们进一步探索了IK1蛋白在卵巢中的功能。在卵巢癌细胞中过表达IK1后发现其可通过诱导细胞发生G1期阻滞而发挥抑制细胞增殖的作用,伴随着P27、P21蛋白的上调和Cyclin D1、Cyclin D2蛋白的下调。同时,通过细胞划痕实验及transwell实验我们发现该细胞的迁移和侵袭能力显著增加。过表达IK1之后Slug的mRNA水平显著上调,与迁移侵袭相关的Slug的两个靶基因E-cadherin和MMP-2也分别发生了下调和上调,而且干扰Slug的表达可以消除IK1所介导的迁移侵袭能力的增加。以上研究结果表明Slug在这个过程中发挥着重要作用。总之,我们首次证明了IK1在卵巢癌的发展过程中发挥了双重作用,即抑制细胞增殖和促进细胞迁移侵袭,后者主要是通过IK1对Slug的调控而发挥作用的。这些研究结果将为卵巢癌的转移机制提供新的见解。