ADAP和SKAP55调控CD8+T细胞抗肿瘤能力的机制研究

来源 :中国科学院大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:Truth_Tiger
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CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)在清除肿瘤及病原微生物感染中起到了重要作用。肿瘤细胞表面高表达的程序性死亡受体配体1(PD-L1),与CD8+ CTL表面的抑制性分子程序性死亡受体-1(PD-1)作用,从而抑制CD8+ CTL抗肿瘤反应。大量的研究表明封闭PD-1/PD-L1会增强抗肿瘤反应,但仍然不清楚在抗肿瘤免疫过程中,CD8+ CTL的PD-1表达以及杀伤肿瘤功能是受到何种信号调控的。  在本研究中,发现ADAP-SKAP55信号可以降低CD8+ CTL的细胞杀伤能力,并增强PD-1的表达,而这一过程依赖于Fyn,Ca2+和NFATc1。在预防型和治疗型的树突状细胞(DC)肿瘤疫苗模型中,SKAP55和ADAP的敲除显著增强了小鼠对肿瘤生长的抑制保护作用,并且降低了CD8+ CTL的PD-1表达。有趣的是,CTLA-4的表达以及肿瘤浸润的CD4+Foxp3+调节性T细胞(Treg)的比例并没有受到影响。此外,过继转移SKAP55或ADAP缺失的CD8+ CTL可以显著增强抗肿瘤反应,抑制肿瘤的生长。用NFATc1的抑制剂环孢菌素A(CsA)预处理野生型CD8+ CTL也可以下调PD-1的表达,并增强抗肿瘤治疗的效果。综上,研究提出靶向ADAP-S KAP55-NFATc1-PD-1信号通路可以增强抗肿瘤免疫治疗的效果。
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