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机体的葡萄糖平衡是由外周组织(骨骼肌、脂肪、肝脏等)对胰岛素的响应和胰腺细胞的胰岛素分泌两方面紧密调节的，胰岛素效应受损和/或胰岛素分泌不足会导致糖尿病。Pten(张力蛋白同源的磷酸酶基因)虽然最早是作为抑癌因子发现，但是越来越多的研究表明它在胰岛素信号通路中起着重要的调节作用。PTEN蛋白通过去磷酸化第二信使PIP3(3，4，5—三磷酸磷脂酰肌醇)来抑制PI3K(磷脂酰肌醇3激酶)信号通路；而PI3K信号通路是胰岛素和IGF—1(胰岛素样生长因子1)刺激的重要信号通路。
组织特异性的敲除Pten基因表明PTEN蛋白在不同的组织表现出不同的生物学功能。在主要的胰岛素响应组织中，Pten的缺失会影响葡萄糖代谢，导致敲除小鼠对糖尿病的抵抗，表明PTEN蛋白在胰岛素效应中起着重要的作用。胰腺中敲除Pten基因报道了在2—3月龄小鼠诱发年龄依赖的胰腺癌变；β细胞特异的敲除Pten基因会导致胰岛增重，β细胞存活能力加强，影响葡萄糖代谢平衡。而胰腺的内分泌和外分泌的功能异常都报道与营养失调和糖尿病相关，因此，胰腺中PTEN蛋白在代谢过程中发挥的作用没有全面的揭示。
为了研究PTEN蛋白在胰腺中的作用，我们构建了胰腺特异性敲除Pten基因的小鼠：用Pdx1(胰十二指肠同源异型基因盒基因1)驱动的Cre转基因小鼠与Pten基因含有loxP位点的小鼠交配；Pdx1是胰腺发育过程中重要的转录因子，Pdx1表达的胰腺前体细胞可以产生全部3个谱系的胰腺成体细胞(导管、腺泡和胰岛)。该胰腺特异性敲除Pten基因的小鼠胰腺变重，腺泡细胞增殖加快；表现低血糖、低胰岛素，而血清淀粉酶和尿素氮显著升高；并对葡萄糖的耐受能力增加，而对胰岛素的敏感程度没有变化。值得注意的是，胰腺特异敲除Pten的小鼠对链脲佐菌素和高脂肪食物诱导的糖尿病有抵抗作用。
为了揭示胰腺特异性敲除Pten小鼠对高脂肪食物诱导的高血糖抵抗作用的分子机制，我们检测了胰岛素主要的效应组织(肝脏、肌肉、脂肪)的AKT(丝/苏氨酸蛋白激酶)活性。我们发现胰腺特异性敲除Pten小鼠的肝脏中AKT信号通路的活性增高：AKT和其下游GSK3β的磷酸化水平都显著增加；PTEN蛋白水平下降，但是肝脏中Pten基因并没有被切除。我们进一步通过蛋白质组学发现胰腺特异性敲除Pten小鼠肝脏中GRP78(葡萄糖调节蛋白78)蛋白水平下降。肝脏AKT信号通路活性的上调和GRP78蛋白量的降低都可能是胰腺特异敲除Pten的小鼠对高脂肪食物诱导的高血糖抵抗的原因。
另外，通过蛋白质组学的分析，我们还发现胰腺特异性敲除Pten小鼠的肝脏中尿素循环的关键酶CPS(氨甲酰磷酸合成酶1)的蛋白水平显著上调，这与胰腺特异敲除Pten的小鼠的血清尿素氮的升高相一致。
总体说来，我们的研究表明胰腺Pten基因的敲除促进了腺泡细胞的增殖和淀粉酶的分泌，破坏了机体的葡萄糖代谢平衡，影响了氨代谢。我们的结果首次揭示了肝脏在胰腺基因敲除情况下的变化，指出肝脏PI3K/AKT信号通路在代谢调节过程中对其它胰岛素相关组织(脂肪、肌肉、胰腺)的变化敏感，在机体代谢调控中可能处于中心地位。