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研究背景近年来众多流行病学研究和临床试验结果均提示,由宫内环境改变导致的小于胎龄儿(SGA)与成年后代谢综合征(MS),2型糖尿病(T2DM)密切相关。SGA如何导致成年期代谢疾病的机理尚未明确,胰岛功能障碍是其中重要环节,可能与胰岛相关转录因子表达密切相关。胰十二指肠同源盒1(Pdx1)是胰腺定向发育成熟过程中一个重要转录因子,能抑制胰岛细胞凋亡,促进其分化与增生；同时在转录水平通过与胰岛素基因启动子和增强子区域的转录因子结合位点结合介导胰岛素基因的表达,是决定胰腺分化和胰岛功能的主要调节基因,对于探讨SGA者发生胰岛功能障碍的发病机理具有十分重要的意义。部分SGA儿童不能实现生长追赶,需要生长激素(GH)治疗。GH具有保持胰岛p细胞数量、刺激胰岛素合成与分泌,参与和维持正常的胰岛素敏感性和血糖动态平衡的作用。GH治疗是否影响SGA儿童代谢是一个重要临床问题,目前可见有关GH干预对SGA者代谢的临床研究,但罕见GH对胰岛功能影响的机制探讨。研究目的明确早期GH干预能否影响SGA大鼠成年后血糖代谢,探讨甲基转移酶家族成员Set7/9与组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是否参与GH干预的SGA大鼠胰岛p细胞Pdxl基因组蛋白修饰过程。研究方法采用孕鼠全程饥饿法,建立SGA大鼠模型。生后第21天随机分为GH千预组或生理盐水(NS)对照组；适于胎龄儿(AGA)随机分为GH干预组或NS对照组；SGA、AGA大鼠GH干预组每日清晨腹腔注射5mg/kg/d重组人生长激素至生后第35天,NS对照组同时注射等量生理盐水。子鼠在0、21、35、70天分别测量体质量、鼻肛长；于21、35、70天行腹腔糖耐量测试、测定空腹血清胰岛素水平、血清IGF-1水平、血清IGFBP-3水平；并在第0、21、35、70天测定胰腺组织中Pdx1mRNA、蛋白水平,第21、35、70天时胰岛中Set7/9蛋白水平与HDAC活性变化。研究结果生后第21天SGA大鼠的体重、身长均未能追赶上AGA组大鼠,有统计学意义(P<0.01)；21天时SGA大鼠空腹血糖高于AGA大鼠,空腹血清胰岛素低于AGA组,有显著性差异(P<0.05)。至35天GH治疗结束时,SGA+GH组体重追赶上AGA对照组(P＞0.05), SGA+NS组体重及生长均未追赶上AGA对照组(P<0.05)。各组大鼠糖耐量测试无显著性差异(P>0.05),但SGA+NS组大鼠空腹胰岛素水平低于AGA+NS组(P<0.05)。70天大鼠成年期时,SGA+GH组与AGA+NS组体重及身长均无明显差异；但SGA+NS组体重仍落后于AGA+NS组(P<0.05)。与AGA+NS组相比,SGA+GH组无糖耐量测试显著差异(P>0.05),SGA+NS组空腹血糖不升高,但糖耐量测试30分钟、60分钟时血糖升高,与AGA+NS组比较有显著性差异(P<0.05)。GH干预能提高SGA大鼠Pdx1mRNA表达及蛋白含量,且作用持续至成年期。第21天GH干预前,SGA组大鼠胰岛中HDAC活性显著高于AGA组(P<0.05)。第35天干预结束时,与SGA+NS组比较,SGA+GH组HDAC活性下降(P<0.05),至成年期时仍保持较低水平；21天时,SGA组大鼠SET7/9蛋白水平显著低于AGA组(P<0.05),GH干预后SGA+GH组SET7/9蛋白含量增高,与SGA+NS组比较有显著性差异(P<0.05),成年时SGA+GH组仍高于SGA+NS组。结论GH早期干预有利于SGA大鼠血糖调控,提高SGA大鼠胰岛素转录因子Pdxl表达,可能与组蛋白修饰有关。