目的吲哚美辛作为一种常规的非甾体抗炎药,可以通过抑制环氧化酶1和环氧化酶2的活性而发挥止痛、解热、抗炎的作用,成为临床上普遍使用的抗炎药物,常见于用于治疗炎性病症,缓解身体僵硬,如骨关节炎、风湿、强直脊柱发炎和急剧疼痛。由于口服传统剂型的吲哚美辛制剂会导致血压升高、肾功能下降甚至胃溃疡,因此,提供一种既可以减小其副作用又不会使其药效降低的新的药物传递系统是临床亟待解决的问题之一。本课题以常用的pH依赖性肠溶材料Eudragit L 100-55作为载体材料制备荷载模型药物吲哚美辛的肠溶纳米粒,结合药动学和药效学评价结果,制备吲哚美辛口服给药的纳米递药系统,以期降低吲哚美辛对消化系统的刺激性,减少药物的副作用,为吲哚美辛的临床治疗提供新的递药形式。方法本课题利用具有pH依赖性的肠溶纳米材料Eudragit L 100-55作为肠溶载体材料,以吲哚美辛作为模型药物,采用Central composite design(CCD)响应面设计方法,以药物与肠溶材料的比例,稳定剂PVA的浓度作为因变量,以粒径(Paticle size,PS)、包封率(Entrapment efficient,EE)、载药量(Drug loading,DL)作为独立变量,通过二因素三水平的中心组合实验对吲哚美辛肠溶纳米粒的处方进行优化,利用溶剂挥发法制备肠溶纳米颗粒。通过透析法比较吲哚美辛的混悬液和吲哚美辛肠溶纳米溶液在体外的释放效果。以SD大鼠为模型,考察吲哚美辛混悬液和吲哚美辛肠溶纳米溶液在体小肠吸收的吸收过程并探究两种溶液在体内药动学过程及其相关的药动学统计矩参数。以昆明小鼠为动物模型,连续灌胃5天,建立发炎和疼痛模动物模型,探究吲哚美辛肠溶纳米溶液对小鼠的抗炎镇痛的效果。采用病理组织切片的实验方法,评价制备的不同制剂对小鼠脏器的损伤程度。结果通过建立的二项式数学模型,处方优化结果显示肠溶材料的用量为92mg,稳定剂PVA浓度为1%,药物用量为5mg时,能获得质量稳定的吲哚美辛肠溶纳米粒。理化性质表征结果提示:其粒径为163.7nm,多分散指数为0.233,包封率为92.30%,载药量为4.76%,经重复实验证明优化理论值与实际值相比误差小于2%。傅里叶红外、X射线衍射和差式扫描量热法结果证明吲哚美辛和肠溶材料未发生反应,没有出现新的物质,原料药被肠溶材料包裹。体外释放试验结果表明,混悬液在人工胃液中释放的很少,随着时间的延长释放速度变快,但是累计释放率不到50%,肠溶纳米溶液在人工胃液中几乎不释放药物,到人工肠液后释放速率明显增加,释放率达到80%。大鼠在体肠吸收实验中,肠溶纳米颗粒组的吸收系数是0.1371,对照组的吸收系数是0.0446,对照组的吸收明显小于肠溶纳米颗粒组。大鼠体内药物动力学显示吲哚美辛肠溶纳米AUC为对照组的1.39倍,表明肠溶纳米溶液可以提高吲哚美辛在大鼠体内的生物利用度。小鼠的药效学实验表明低剂量组、高剂量组的肠溶纳米溶液均对抑制耳肿胀、减轻身体疼痛、提高疼痛承受力有作用,混悬液组也体现了一定程度的止痛消炎作用。小鼠的组织病理切片的考察,观察了正常生理状态下小鼠的组织形态,与肠溶组和混悬液组的组织比较,混悬液组出现明显的胃的水肿样形态,纳米肠溶组的胃并未出现显著病变。结论1.用溶剂挥发法制备的吲哚美辛肠溶纳米粒粒径在100-200nm之间,物理表征良好,可操作性强,重现率较高。2.采用星点效应面法对处方进行筛选优化出最合理的处方,同时可以减少实验摸索次数并提高实验精度。3.通过实验证明吲哚美辛的肠溶纳米粒能够有效的对抗炎性病症、达到较好的治疗减轻疼痛的效果,并且在体内的吸收速率快,生物利用度高。4.提高在机体生物利用的同时,避免了吲哚美辛常见的对于胃造成的破坏,临床应用时,减少了不良反应的出现。