【摘 要】
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研究背景:急性B淋巴细胞白血病中,约30%涉及Pax5基因突变,儿童ALL中Pax5基因突变是不良预后因素。目前认为Pax5突变导致肿瘤免疫耐受可能是复发的原因,但其中机制尚不明确。研究目的:我们考虑利用Pax5敲除的小鼠模型来研究Pax5基因突变参与肿瘤免疫耐受的机制。方法:本研究应用CRISPR-Cas9技术对小鼠B细胞淋巴瘤细胞系A20细胞Pax5基因进行敲除,在转录水平以及蛋白水平分别进行
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研究背景:急性B淋巴细胞白血病中,约30%涉及Pax5基因突变,儿童ALL中Pax5基因突变是不良预后因素。目前认为Pax5突变导致肿瘤免疫耐受可能是复发的原因,但其中机制尚不明确。研究目的:我们考虑利用Pax5敲除的小鼠模型来研究Pax5基因突变参与肿瘤免疫耐受的机制。方法:本研究应用CRISPR-Cas9技术对小鼠B细胞淋巴瘤细胞系A20细胞Pax5基因进行敲除,在转录水平以及蛋白水平分别进行敲除效率验证后,我们则利用该突变株及野生株分别对Balb/c小鼠进行皮下瘤造模。2周后取出瘤块分别行免疫组化、实时荧光定量PCR以及流式细胞学检测,观察两组瘤块中T细胞的差异,并进一步探索与T细胞募集相关趋化因子的表达差异。结果:成功敲除A20细胞株的Pax5基因,得到3株突变株,分别命名为MUT1、MUT2、MUT3,测序证实Pax5基因在靶点位置序列发生突变,并进一步从转录水平和蛋白水平证实Pax5表达下降。对比野生型A20细胞和突变株细胞构建的小鼠皮下瘤,我们发现,三组突变株皮下瘤中的CD3、CD4、CD8在转录水平和蛋白水平均比野生型对照组明显降低,并具有统计学差异。进一步研究发现导致效应T细胞归巢到肿瘤微环境的趋化因子Ccl2、Ccl3、Ccl4、Ccl5、Ccl6、Cxcl9、Cxcl10均显著下调。结论:Pax5突变导致肿瘤微环境内效应T细胞减少,导致肿瘤免疫耐受。
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