磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)家族参与调节一系列的细胞活动,在细胞生长和代谢控制方面起着关键的作用。其磷酸化产生的3,4-二磷酸磷脂酰肌醇(PtdIns(3,4)P2)和3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PtdIns(3,4,5)P3)作为第二信使,与多种细胞靶蛋白结合并激活,形成一个信号级联复合物,最终调节细胞的增值、分化、存活和迁移等活动。　　 PI3Ks按其基因序列同源性、底物特异性及功能不同可分为3个型,其中Ⅰ型的研究最为广泛。研究表明,其IA亚型与其下游的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Akt(又称蛋白激酶B,PKB)所组成的信号通路在广泛的人类肿瘤谱中失调,该通路的某些基因突变所导致的功能获得或功能缺失引起细胞转化,进而调节肿瘤细胞的增殖和存活,介导肿瘤的侵袭与转移。因此,设计以此信号通道为靶点的药物已成为研究抗肿瘤药物的一个新热点。　　 为了寻找以PI3K及其下游通道为靶点的抑制剂,我们选取活性较好的吗啉基嘧啶类化合物为先导,进行活性结构分析,设计并合成了氰基嘧啶类化合物、噻吩(呋喃)并[2,3-d]嘧啶类化合物和吡啶并[2’,3’:4,5]吡咯并[1,2-f][1,2,4]三氮嗪类91个未见文献报道的化合物,其中40个为最终产物,并通过核磁、质谱等进行结构确证。氰基嘧啶类化合物B3b在初步活性筛选中对Akt ser473的磷酸化水平的抑制作用与Wortmannin相当,而且对于PI3K底物PIP2的磷酸化,也有抑制作用。吡啶并[2’,3’:4,5]吡咯并[1,2-f[1,2,4]三氮嗪类化合物中有8个化合物在初步筛选中对Rh30细胞Akt ser473的磷酸化水平都有明显的下调作用。