面向生物活性氮相关基础研究设计开发的高性能小分子工具

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一氧化氮(NO)是一个内源性信号小分子,具有重要的生理作用,如控制血管舒张,降低血小板粘附。它也可作为神经递质参与信号传导,还有有抗炎、抗肿瘤及抗氧化的效果。一氧化氮化学性质活泼,在体内可以进一步代谢生成系列活性氮,氧化损伤细胞组分,进而诱发各种病理过程。研究表明,慢性炎症、败血症,神经退行性疾病、心血管疾病和自身免疫疾病等均与活性氮密切相关。一氧化氮浓度较高时,还可导致强致癌的重氮化合物的生成。到目前为止,活性氮在这些疾病的具体参与机制尚不清楚,也是生物医学相关领域的重要研究方向。本论文主要研究内容是针对各类活性氮网络中的关键节点化合物,开发高性能小分子化学工具,包括探针,供体,清除剂等。  本人设计开发出了一类全新的光控、光计量的一氧化氮供体。该系列供体受到紫外光或近红外双光子激光照射,释放一氧化氮并伴随一个强烈的荧光增强信号。因此,可以利用光谱或显微成像的方法,便捷的对此类供体一氧化氮的释放总量、释放速率和释放位点进行实时定量分析。有效解决了领域中现有一氧化氮供体在释放操控性差、且无法有效监控等方面的局限性,对于一氧化氮的分子生物学机制研究提供新的小分子工具。  本论文提出一种全新的重氮烷基化试剂的温和释放方法。实现在中性缓冲溶液中可控释放不稳定重氮烷基化合物。该释放过程同时伴随荧光增强,便于对释放的动力学、位点等进行监控。较传统需要强碱或强氧化剂引发的烷基重氮化合物的释放,该方法更适用于细胞水平重氮烷基化合物,可用于研究细胞内源性重氮烷基试剂的生物修饰位点,同时对于DNA突变、癌症发病机制的研究等有潜在重大价值。  第三部分是甲基汞检测试剂的开发。本人利用共价组装的荧光探针设计思路及空间近距催化的反应机理,设计合成了一种可以高效检测甲基汞的小分子荧光探针。并且可以通过一条动力学曲线,定量分析样品中汞离子和甲基汞的含量。该探针对甲基汞的检测限达到了160pM,比现有的荧光探针低了3-4个数量级。因此该探针有着极强的实际应用潜力。
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