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冠心病（CAD）在全世界内十大高致死率复杂性疾病中占15.3％，排名第二，我国是全世界因冠心病死亡人数最多的国家之一。2009年中国城市居民冠心病死亡率高于农村，男性死亡率高于女性。冠心病是一种复杂的由环境因素和遗传因素共同作用而导致的遗传病。高血压是与冠心病脑卒中等心脑血管疾病紧密相关的危险因素之一，其并发症心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等，致死率高，给家庭和国家的生命财产安全造成严重威胁和负担。近年来，随着冠心病和高血压全基因组关联分析（Genome-Wide Association Study，GWAS）的大量开展，发现了一大批与冠心病及高血压发生风险相关的区域，基因和SNP位点，这些工作在很大程度上有助于我们理解冠心病和高血压分子遗传机制。然而目前绝大多数的冠心病和高血压，血压相关的全基因组关联分析研究是在欧洲人群体中展开的，人种的差异造成研究结果不能全部在中国人群中得到复制，因此发现与中国人群冠心病和高血压特异性相关的区域，基因和位点，便成为我们对冠心病和高血压疾病分子的遗传学研究重点之一。本研究分别通过冠心病全基因组关联分析研究和高血压全基因关联分析研究，来寻找与中国汉族人群冠心病和高血压相关联的遗传位点和区域，从而更好的了解心脑血管疾病的致病基因，发病机理。 中国汉族群体冠心病的全基因关联分析研究 中国汉族冠心病的 GWAS研究中使用的样本来本中心建立的GeneID样本库，实验设计包括了诊断为冠心病的病人共6,572例以及非冠心病个体5,115例，一个由三阶段五个独立样本群体的GWAS组成了本课题。第一阶段包含两个发现群体（来自北京的Dis-Beijing,130cases vs130controls和来自湖北的Dis-Hubei,100cases vs100controls），采用Affymetrix公司生产的SNP5.0 Array基因芯片对全基因组上的447,094个SNPs进行分析。第二阶段采用Taqman基因分型技术对两个群体中风险等位基因一致并且P值均小于0.05且的5单核苷酸多态性SNPs位点进行分析，这个阶段验证群体包含了479例冠心病病人以及480例非冠心病患者。第二阶段验证后仍然显著的位点进入第三阶段（Rep-Hubei,3,004cases vs2,100controls；Rep-Shandong，2,859冠心病患者以及2,305例正常对照;），通过第三阶段多个群体的基因分型，找到了与冠心病发病相关的两个区域6p21.32（rs6936204）和15q15.1（rs2925337）。合并三个阶段的五个独立群体并校正其它危险因素进行后，发现了两个分别位于6p21.32和15q15.1区域的 SNP rs6936204（Padj=5.74×10-10，Odds Ratio=1.26）和rs2925337（Padj=8.71×10-9，Odds Ratio=0.80），中国汉族群体的冠心病GWAS研究结果提示，冠心病发病与这两个SNPs是有显著相关性的。 中国汉族群体高血压的全基因关联分析研究 本研究从GeneID中国汉族人群心血管遗传资源库中，选取了4,680例高血压患者（cases）和4,296例正常对照（controls），这部分实验也设计了多阶段的包含有六个独立群体的研究方法。在初始研究阶段包含了两个来自不同地区的发现群体（Dis-1,266cases vs190controls; Dis-2,87cases vs143controls），分别采用Affymetrix Genome-Wide SNP5.0 Array(351,344 SNPs)和Affymetrix Genome-Wide SNP6.0 Array（686,505 SNPs）进行扫描。第二阶段应用Taqman SNP分型技术对第二阶段验证群体中进行分析，筛查那些风险等位基因一致并且P值均小于0.02的单核苷酸多态性性SNPs位点，这个阶段的样本有高血压患者961例以及非高血压的正常对照956例进行实验研究。第二阶段验证后仍然显著的位点进入第三阶段（Rep-Wuhan2,320cases vs1,700controls；Rep-Dalian，1,046cases vs1,307contorl;Rep-USA,598cases vs1,192contorl）进行验证分析，最终发现一个SNP与高血压显著相关。合并三个阶段中五个来源于中国汉族的独立样本群体并校正其它危险因素进行后，发现了一个SNP-1（Padj=8.47×10-9，Odds Ratio=0.60），与中国汉族群体的高血压发病显著相关。 综合以上分析，我们在中国汉族人群冠心病的GWAS研究中发现了两个与冠心病显著相关的位点，其中SNP rs6936204位于一个之前GWAS已经报道过与冠心病相关的基因c6orf10内部，而SNP rs2925337位于一个未曾报道过的基因MAPKBP1基因内部。MAPKBP1是JNK信号转导通路中JNK蛋白激酶的底物结合蛋白。其究竟以何种方式和途径参与到冠心病发病的分子机制中，这些推测都需要有进一步的功能研究去证实。同样的，我们也在中国汉族人群高血压的GWAS研究中发现了与高血压显著相关的位点SNP-1，其参与高血压发病的分子机制我们正在进一步研究当中。 本研究采用了高通量大样本量的全基因组关联分析GWAS研究了对中国人群中的高血压发病以及冠心病发病的分子遗传机理进行研究，实验发现了与高血压以及冠心病显著相关的易感位点，揭示了国人冠心病和高血压病发病部分新的遗传基础。