基因调控网络及酶动力学模型研究

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基因调控网络及酶动力学模型研究是后基因组时代重要的研究内容。定量的分析基因调控网络及酶动力学对于从系统的角度理解生物有着重要的意义。 本文的工作主要是关于生物网络方面的研究。对于生物网络的不同尺度,建立不同复杂程度的模型。对最小的一个生物系统--酶的激活和抑制,从单分子酶的观点,建立随机马氏过程模型。对涉及少数几个结点的生物节律钟系统,建立常微分方程模型,研究网络动力学行为的振荡和分叉现象。对中到大尺度的细胞周期和生长调控网络系统,建立布尔网络模型,研究网络的整体动力学性质。 对带有一般修饰子的酶促反应系统,修饰子既可以是激活子也可以是抑制子。利用传统的酶动力学的研究方法,很难准确的给出修饰子起激活作用还是抑制作用的反应条件。本文从单分子酶的角度,提出了随机马氏过程的数学模型。通过分别引入两个控制参数--调控子R的浓度r和四种酶的存在形式之间的净流J,借助于非平衡定态和环流的理论我们对此系统中的反应机制给出了清楚的描述,并揭示了系统处于非平衡定态时可能发生的相变现象。同时,本文提出了一种有效的方法来研究系统的产物生成速率--用环流量的函数来研究系统的产物生成速率。这种方法避免了繁琐的各组分分布的计算,是酶动力学研究方法论上的创新。 有机体细胞的生物功能是由蛋白和基因之间的相互作用控制的。从动力学性质的角度,这些分子网络对于自然界中存在的扰动应该是稳健的。本文研究了芽殖酵母的细胞周期的调控网络,提出了随机马氏链模型。系统的随机性由倒温度参数β来刻画。本文的模拟结果表明,生物基态和生物路径在很大的温度范围内都是稳定的。但是在βc处,有一个陡峭的相变,此时网络的动力学性质被噪音所淹没。本文还定义了伪势函数,借助伪势的语言,生物路径可以被看作是一条山谷。 本文还对大肠杆菌λ噬菌体的溶原、溶菌生长调控网络建立了类似的随机马氏链模型。研究结果表明此系统具有与芽殖酵母的细胞周期相似的动力学性质:生物基态是最大的全局吸引子;溶原和溶菌生物路径是吸引路径;网络的功能对于网络拓扑的扰动是稳健的。此外,模型展示的噬菌体在溶原和溶菌两种生长方式之间的随机转移得到了实验的支持。类似地,本文也引入了伪势函数,同时也在此系统中发现了相变现象。本文对大尺度复杂网络采取的研究方法既简单易行又能清晰刻画生物系统的本质特性。同时,本文的方法具有很好的适用性,可以方便的移植到其他复杂生物系统的研究。 生物节律钟是一种通过基因转录的mRNA对代谢和行为产生周期的自我调控的节律的生化网络,使得生物体可以适应外界24小时的节律环境。在很多生物体中都发现了生物钟的存在。有很多的拓扑结构可以产生24小时的周期震荡,其中最简单一种是Goodwin于1965年提出的Goodwin震荡子模型。Goodwin震荡子模型对单个蛋白对自身基因转录调控的负反馈网络建立了微分方程,同时研究了外界光信号对系统的影响。Wagner于2005年提出了两基因耦合的震荡子模型,并证明了多种两基因耦合的拓扑结构在很大的参数空间可以产生24小时的震荡。本文对一种被Wagner证明了结构稳健的网络,研究了外界光信号对网络的动力学性质的影响。本文发现这种两基因耦合的节律钟网络可以产生被光信号重置和诱导的震荡。此模型比著名的Goodwin震荡子模型更符合生物的真实。
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