肥胖易感基因的进化研究——“节俭”基因假说的验证

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肥胖已成为一个全球性的健康问题,近几十年肥胖的发生率成为科学家们广泛关注的一个问题。科学研究表明遗传因素是引起肥胖的主要原因,而由此引出的一个科学问题是肥胖的遗传因素究竟是怎样影响肥胖的流行趋势的。西方社会流行最广泛的一个解释是由美国遗传学家James Neel在1962年提出的“节俭”基因假说(thrifty genehypothesis)。该假说认为,肥胖是相关基因对饥饿环境的适应性进化。在饥荒时期,携带有能够储存更多脂肪的基因的个体,在饥荒期更容易存活下来,即携带有这些“节俭”基因的人群以及他们后代更具有选择优势。而在现代社会,食物充足,特别是在西方社会,这样的饥荒事件已经不复存在,即去除了选择压力,而固定下来的“节俭”基因会导致人们储存更多的脂肪,所以会有如此之高的肥胖率。如果该假说正确的话,现代人类都应该变胖,可事实并不是这样。该假说的支持者们又提出一个修订版,即肥胖是农业社会(约一万两千年)发展的产物,因为农业社会以后才开始出现频繁的饥荒事件,由于时间较短,发生选择事件的次数还不足以让所有人都变胖。随着二代测序技术的发展,人类基因组数据的不断丰富,以及分子进化工具的不断发展,我们有机会可以通过分子进化的方法检测基因组上这些肥胖易感基因的进化过程来验证该假说。在本论文中,我们通过分析国际人类单倍型项目基因组(Internationional HapMap project)、千人基因组(1000Genomes)第一阶段数据库对115个和身体质量指数BMI相关联的单核苷酸多态性位点(SNP)、匹配基因频率和重组率的120个负对照位点以及5个被报道的经历了正选择的正对照SNP位点进行了包括TajimaD,Difference of Derived Allele Frequency(|DDAF|),Fixation index(WrightsFST),integrated Haplotype Score(|iHS|),Cross-Population Extended Haplotype Homozygosity(XPEHH)以及Cross-Population Composite Likelihood Ratio(XPCLR)在内的一系列正选择检验。在9个SNP位点(P<0.05)上我们发现可能存在正选择事件,其中5个发生在保护型等位基因位点,即我们在和肥胖易感基因(和BMI相关联的SNP)上并没有发现广泛存在的正选择信号,所以从分子进化的角度上来说,我们目前的结果不支持“节俭”基因假说。  根据“节俭”基因假说,肥胖是一种优势性状,那么身材相对较胖的人可能在饥荒期应该更具有选择优势,由于身体吸引力可以近似的反映进化的适应度,我们在不同人群中(欧美人群,亚洲人群,非洲人群)招募志愿者对不同脂肪水平的女性和男性DEXA图片进行吸引力排序,我们发现和“节俭”基因假说预测相反的是,脂肪水平相对较低的志愿者的吸引力较高,这也不支持“节俭”基因假说。  综上,通过对人类基因组上和BMI相关联的单核苷酸多态性位点进行的正选择检验分析以及进化行为学上的检验,我们既没有发现和BMI相关联的位点存在广泛正选择信号,也没有发现肥胖的个体在配偶选择时更具有吸引力,即我们目前的结果并不支持“节俭”基因假说。该研究对我们更好的理解肥胖基因的进化,找到群体肥胖发生的原因有着重要意义。
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