妊娠期糖尿病临床分析及IL-37在妊娠期糖尿病胎盘中的表达

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研究背景:  妊娠期糖尿病( gestational diabetes mellitus,GDM)是妊娠前糖代谢正常,妊娠期才出现的糖尿病。妊娠期糖尿病是围生期常见的妊娠并发症,可导致孕产妇和围生儿较高的发病率和病死率,必须引起重视。糖尿病孕妇中90%以上为妊娠期糖尿病,表现为妊娠期间发生或首次发现的糖耐量异常,其发病率为1%-14%。我国发生率为1%-5%,近年有明显增高趋势。妊娠期糖尿病孕妇多数临床症状不典型,往往需要75g葡萄糖耐量试验诊断该病,妊娠期糖尿病在短期及长期内严重影响母婴健康,包括流产、早产、巨大胎儿、感染、酮症酸中毒、其他妊娠并发症、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿畸形、死亡等。并且再次妊娠时,复发率高达33%-69%,远期患有2型糖尿病的几率为17%-63%,同时,患有心脑血管疾病的发生率也升高。  在妊娠期糖尿病中,多种炎性因子及脂肪细胞因子参与脂质代谢的发生发展,如内脂素等与妊娠期糖尿病中胆固醇升高呈正相关性。妊娠期糖尿病孕妇血脂水平明显升高,突出表现为总胆固醇和甘油三酯升高,也包括高密度脂蛋白降低,血脂当中总胆固醇的升高更能引起血管的粥样硬化发生并引起血管重塑及改变。血管内皮损伤的过程中可观察到大量炎性因子,如IL-6、TNF-α、CRP等的表达,有研究表明妊娠期糖尿病作为2型糖尿病的危险因素之一,其发病机制与炎症有关。并且在妊娠期糖尿病患者胎盘上炎性介质的基因表达显著增加。以上均提示,血清总胆固醇升高有可能导致血管内皮受损增加炎性因子的表达并影响妊娠期糖尿病的预后,而炎症可能在妊娠期糖尿病的发病机制及预后中也发挥着重要作用。  2000年,Kumar等发现与经典IL-1家族成员具有共同结构域的前体肽,需经过半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(Cysteinyl asparte-specific protease,caspase-1)的剪切变成熟。2001年,Eleanor发现这种前体肽是IL-1家族的7个细胞因子,当时将其命名为 IL-1F7。IL-1F7可与 IL-18受体α链和 IL-18结合蛋白(IL-18 binding protein,IL-18bp)结合,抑制了NF-κB和MAPK等途径,使IFN-γ的合成下降,对IL-1家族信号传导产生负性调节作用。成熟的IL-1F7还可以进入细胞核与Smad3结合形成复合体,从而抑制Toll样受体(TLR)诱导促炎细胞因子的表达以及树突状细胞( DC)的活化。还能抑制磷酸化 STAT1-4(signal transducers and activators of transcription1-4)的作用,它是促炎细胞因子信号转录过程中的重要信号分析。IL-1F7具有抑制外周血单核细胞,树突状细胞,巨噬细胞和上皮细胞中促炎因子IL-1α、IL-1β、IL-18、IFN-γ和YNF-α的产生,进而抑制固有免疫应答的作用,遂将IL-1F7更名为IL-37(Interleukin-37,IL-37)。IL-37在健康个体组织与细胞中仅呈低水平表达,但在炎性刺激下大量表达。通过检查 IL-37mRNA水平证实,在人类器官、组织中(淋巴结、胸腺、骨髓、肝脏、皮下脂肪、睾丸、胎盘、肺)和人类细胞系(U937、IMTLH、A431、YHP-1、KG-1、HPBMC、NHDC、HPT-4)中均可以检测到IL-37的表达。IL-37a、b、c主要表达于淋巴结、胎盘、皮肤、子宫等。  对于代谢性疾病,比如肥胖,研究表明肥胖患者的脂肪组织可分泌大量可溶性介质脂连素、瘦素、TNF-α、IL-6、IL-1F等多种细胞因子,经手术治疗的过度肥胖患者体重下降后,皮下脂肪组织中的IL-1β也随之下降,而IL-37表达水平上升,故减肥能改变IL-1F的表达倾向与抑制炎症反应发展,脂肪组织是IL-1家族细胞因子的主要来源,IL-1F对于肥胖导致的胰岛素抵抗和糖尿病有一定的治疗潜力。  目前 IL-37在胎盘炎性反应中的报道相对较少,特别在妊娠期糖尿病的胎盘中的表达及其对于妊娠期糖尿病的影响未见报道。  本研究通过对226例妊娠期糖尿病患者的胆固醇及预后做出回顾性分析并收集22例妊娠期糖尿病胎盘作为研究对象,探讨总胆固醇对于推测妊娠期糖尿病的预后及 IL-37在妊娠期糖尿病胎盘中的表达的意义,为妊娠期糖尿病的诊断与治疗提供新的研究方向。  目的:  对妊娠期糖尿病患者的妊娠晚期血清总胆固醇水平、BMI、新生儿体重及分娩方式进行对比分析,了解影响妊娠期糖尿病患者母婴结局的因素,通过检测 IL-37在妊娠期糖尿病的胎盘组织中的表达情况,探讨其在妊娠期糖尿病发生发展中的意义,及其与妊娠期糖尿病母婴结局的关系,以了解该抗炎因子对妊娠期糖尿病的作用。并以此制定合理的综合治疗方案,提供一种妊娠期糖尿病的治疗效果及预后的预测指标。  材料与方法:  选取2014年6月-2016年6月在我院产检并分娩的单胎妊娠期糖尿病孕妇226例,同期正常单胎孕妇226例作为正常对照,对妊娠晚期血清总胆固醇水平、BMI、新生儿体重及分娩方式进行对比分析。并选取2015至2016年在我院正规产检并分娩的妊娠期糖尿病患者22例(实验组),同期正常妊娠孕妇19例(对照组),应用免疫组织化学技术(SP法)检测两组胎盘组织中 IL-37的表达情况。使用SPSS19.0进行数据分析,发现并评价影响妊娠期糖尿病发展及预后的相关因素。  结果:  1、妊娠期血清总胆固醇水平的相关分析表示:妊娠期糖尿病孕妇较正常孕妇血清总胆固醇及BMI升高与胎儿体重增加、剖宫产率增加有一定联系。  2、妊娠期糖尿病组与对照组的胎盘组织中均能检测到 IL-37蛋白的表达。且主要表达在胎盘组织的合体滋养细胞的细胞质中,少量表达在胎盘细胞滋养细胞的细胞质中,少量表达在细胞核中。  3、妊娠期糖尿病组胎盘组织中IL-37表达水平降低,发生孕期血糖控制不良及发生新生儿低血糖中IL-37为低表达状态,而IL-37表达和总胆固醇水平无关。  结论:  1、控制血清总胆固醇水平对于妊娠期糖尿病的结局有一定帮助。  2、妊娠期糖尿病的发生及血糖控制不良、新生儿低血糖的发生有可能与炎性因子IL-37的表达相关。  3、血清总胆固醇水平与IL-37在妊娠期糖尿病胎盘中的表达无明显相关性。
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