抗生素从发现至今，早已经成为了人类抵御细菌感染的有力武器，但随着抗生素的长期应用甚至滥用，越来越多的细菌对现有的抗生素产生了耐药性，降低了现有抗生素的效率。随之，细菌耐药性的问题成为了全球性医疗保健领域关注的重点，寻找和开发新型抗生素也就成为了科学家们迫在眉睫的任务。蛋白质是生命现象的最基本的物质基础，由于进化造成的差异，细菌的蛋白质合成中涉及到的条件以及合成过程有别于宿主细胞。在大量的参与细菌蛋白质合成的物质中，氨酰-tRNA合成酶（aaRS）担任着重要的职责以保证蛋白质的过程顺利进行。这几年aaRS成为了研发新的高效抗菌药物的热门靶标，其中，隶属于aaRS家族中的酪氨酰-tRNA合成酶（TyrRS）是我们课题组一直在研究的对象。　　硝基眯唑类衍生物是很多具有生物活性的化合物小分子，特别是抗菌药物小分子的先导化合物。在所有硝基咪唑中，甲硝唑是临床上广泛使用的治疗细菌感染的药物。报道指出，生物体内的甲硝唑类衍生物可以通过生物还原产生亲电物质以破坏病原微生物的蛋白质和核酸。近年来，研究人员越来越倾向于对甲硝唑的羟基进行修饰以筛选出更有价值的药物。此外，吡唑环一直以来都是抗菌药物研究中备受青睐的药效团。在此基础上，结合本课题组对TyrRS抑制剂研究的成果，设计了含有二芳基吡唑结构单元的硝基咪唑类衍生物。运用Dis covery Studio分子模拟对接软件对批量的新设计的化合物小分子进行筛选，从中筛选并合成出了25个新型硝基咪唑类衍生物(4a-4y)。所有化合物的结构已通过1HNMR、13CNMR、EI-MS等手段确定。　　目标化合物随后进行了体外对TyrRS蛋白的抑制活性，并测试了对大肠杆菌(Es cherichia coli ATCC 35218)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa ATCC 13525)、金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcus aureus ATCC 6538)和枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis ATCC 6633）的抗菌活性。结果显示，大部分化合物表现出了一定的抑制TyrRS蛋白的能力和良好的抗革兰氏阴性菌的活性。化合物4f抑制TyrRS的能力最强，IC50达到0.92μM，其对铜绿假单胞菌和大肠杆菌的MIC分别为0.98和1.96μg/mL，接近于市售抗生素，如对于革兰氏阴性菌同样有很好抑制效果的氯霉素，其对铜绿假单胞菌的MIC为0.98 μg/mL。除此之外，流式细胞仪显示化合物4f通过细胞膜介导的途径诱导铜绿假单胞菌细胞进行不可逆的程序化细胞死亡。运用分子对接模型分析化合物4f和TyrRS (1JIJ.pdb)可能的结合方式，了解到化合物4f作为潜在的抗菌剂表现出的TyrRS抑制活性和抗菌能力得益于其与蛋白之间形成的5个氢键和其它一些非共价键。基于以上实验结果，以化合物4f为代表的该系列25个化合物作为靶向TyrRS蛋白的小分子抑制剂，具有良好的抑菌活性，继续开发有望成为新型治疗剂。本课题关于二芳基吡唑的硝基咪唑类衍生物的研究及其与TyrRS的结合模型可以为后续开发新型TyrRS抑制剂的工作起到指导作用。