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膜结合型前列腺素E2合成酶-1(mPGES-1)是负责炎症部位诱导性PGE2产生的末端限速酶，其在关节炎、炎症相关性发热和疼痛、动脉粥样硬化及癌症的病理生理中发挥重要的作用。过氧化物体增殖因子激活受体α、γ(PPARα、PPARγ)和肝脏X受体α(LXRα)均是属于核受体超家族的配体激活转录因子。核受体PPARα、PPARγ和LXRα一旦被其配体激活，能够调节脂质代谢有关的一系列基因和蛋白的表达和分泌，降低甘油三酯，升高高密度脂蛋白，提高胰岛素敏感性和发挥抗炎效应，从而改善或阻止脂代谢紊乱相关性疾病，如心血管疾病、糖尿病、肥胖及炎症等的发生发展。
本研究中，我们建立了选择性mPGES-1表达下调剂的细胞筛选系统，并与我们实验室建立的核受体PPARα、PPARγ和LXRα激活剂的细胞筛选模型SPPARα、SPPARγ和SLXRα共同构成脂代谢紊乱相关性疾病的药物筛选平台；进行了选择性mPGES-1表达下调剂的筛选工作，筛中物进一步在脂代谢紊乱相关性疾病的药物筛选平台上进行筛选，并初步对活性化合物CM108调节血脂异常的作用进行了研究。
首先，我们将mPGES-1、环氧化酶(COX)-1和COX-2基因的上游调控序列分别克隆到报告基因载体pGL3B-neo中，并分别将重组载体转染进人肺癌细胞A549中，构建能稳定表达的细胞系SPGES1、SCOX1和SCOX2。SPGES1、SCOX1和SCOX2共同组成mPGES-1表达选择性下调剂的筛选系统，即筛选强烈抑制mPGES-1基因表达，不抑制或较弱抑制COX-1和COX-2基因表达的化合物。
应用建立的选择性mPGES-1表达下调剂的筛选系统，我们进行了五百多个中草药提取物(化合物或混合物)的筛选，发现数个具有选择性抑制mPGES-1表达的化合物或混合物，包括PH、ZX和CM108等。其中，CM108是中药成分黄芩苷的衍生物，是具有新化学结构的小分子化合物，研究结果表明，其具有一定程度的选择性抑制mPGES-1基因表达的作用，其抑制mPGES-1表达的IC50为255.77μg/ml，而IC50，SPGES1/IC50，SCOX1/IC50,SCOX2为1/4.07/1.89。
进而，我们将选择性mPGES-1表达下调剂的细胞筛选系统连同本实验室构建的细胞筛选模型SPPARα、SPPARγ和SLXRα共同组成脂质代谢紊乱相关性疾病的药物筛选平台，并利用这一药物筛选平台进一步对CM108进行了筛选。结果显示CM108对核受体PPARα、PPARγ和LXRα具有良好的综合的激活效应，在40-150μg/ml范围内激活百分率分别为11-44﹪、29-95﹪和37-76﹪。
最后，除去上述CM108体外对mPGES-1、PPARα、PPARγ和LXRα的效应外，我们还考察了CM108体外对载脂蛋白A-I(apoA-I)和ATP结合框转运子Al(ABCA1)基因表达的影响及对apoA-Ⅰ、apoA-Ⅱ和apoC-Ⅲ蛋白产生的影响，CM108能促进apoA-Ⅰ和ABCA1基因的表达和增加apoA-Ⅰ、apoA-Ⅱ的产生，降低apoC-Ⅲ蛋白的产生。进一步在体内考察了CM108调节血脂异常的作用，结果显示100mg/kg剂量的CM108能够显著增加血脂异常大鼠血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平、降低甘油三酯(TG)的水平和能显著降低动脉粥样硬化系数(TC/HDL比率)，但没有显著增加肝脏和体重的比值。
综上所述，作为整个脂质代谢紊乱相关性疾病的药物研发工作的起始，我们已成功建立了选择性mPGES-1表达下调剂的细胞筛选系统和以此为组成部分的脂质代谢紊乱相关性疾病的药物筛选平台，为研发治疗脂质代谢紊乱相关性疾病药物奠定了良好的基础。利用建立的筛选平台，我们获得了一个活性化合物CM108。CM108具有有效增加HDL的水平，降低血浆TG的水平，改善血脂异常的症状，为进一步的研究开发奠定了基础。