目的:利用APP/PSEN1阿尔茨海默病转基因小鼠，研究长期有规律的运动对溶酶体功能的影响并探究运动能否通过激活溶酶体功能延缓阿尔茨海默病疾病进程。
　　方法:利用小鼠轮转式疲劳仪建立APP/PSEN1阿尔茨海默病(Alzheimers Disease，AD)小鼠长期运动模型。自小鼠3月龄开始运动训练，设定转速为18转/min，每天运动40min，每周6天，连续7个月。首先分别对5月龄和9月龄小鼠进行行为学测试:利用Lashley水迷宫和新物体识别实验评估小鼠认知能力，运用转棒和平衡木实验评估小鼠运动协调能力。通过免疫荧光观察10月龄小鼠海马附近淀粉样蛋白Aβ的积累，并利用免疫印迹检测Aβ、p-Tau(Ser396)以及Aβ生成相关蛋白APP、BACE1和βCTF的水平。随后通过透射电镜检测各组小鼠海马CA1区溶酶体形态，并通过免疫印迹检测自噬相关蛋白Atg5、LC3、p62以及溶酶体膜蛋白LAMP1和溶酶体酶Cathepsin L以及Cathepsin D的水平，进一步通过免疫荧光检测Aβ和溶酶体的共定位。随后分析运动激活AD小鼠溶酶体功能的分子机制，通过核质分离检测转录因子TFEB的核内水平，并用qPCR检测受TFEB调控的溶酶体相关基因的转录水平。进一步检测可能调控TFEB核转位的mTOR通路、RIP1-ERK1/2通路以及钙调磷酸酶相关蛋白的变化。最后分析了运动对溶酶体酶成熟的影响。通过电镜观察小鼠海马CA1区神经元高尔基体结构，免疫印迹检测高尔基体组装蛋白GM130和溶酶体酶转运相关蛋白Rab7和Rab9的水平。
　　结果:行为学检测结果显示，长期运动能显著提高9月龄APP/PSEN1小鼠的认知能力和运动协调能力。另外，免疫荧光和免疫印迹结果显示，运动能减少Aβ以及p-Tau(Ser396)的水平，并且运动对Aβ的影响主要由于增强了对Aβ的清除而对其生成影响不大。电镜结果显示运动能维持AD小鼠海马CA1区溶酶体的形态，并且成熟型溶酶体酶CathepsinL和CathepsinD运动后明显增加，并且运动维持了AD小鼠脑内LC3-Ⅱ和p62的正常水平，提示运动能激活自噬并维持自噬流通畅。核质分离和qPCR结果显示，运动能提高TFEB核内水平并增加TFEB调控的溶酶体生物合成相关基因的mRNA水平。另外，运动还能通过维持高尔基体形态并增加囊泡转运相关蛋白的表达来促进溶酶体酶的成熟，增加Aβ的溶酶体定位，从而加强对Aβ的清除作用。
　　结论:长期运动能通过激活溶酶体功能来加强对Aβ的清除，从而进一步改善阿尔茨海默病的认知障碍并延缓阿尔茨海默病的疾病进程。溶酶体可能成为治疗像阿尔茨海默病这类具有有害蛋白蓄积的神经退行性疾病的新靶点，长期有规律的运动可以成为延缓阿尔茨海默病疾病进程的新方法。