魏晋之际,庐江何桢以文治武功为庐江何氏家族的崛起奠定了基础。西晋时期,何桢子孙的累世仕宦使得家族进入了士族行列。东晋何充在琅邪王氏与颍川庾氏两大高门的对立之际,把握机遇,借助琅邪王氏的力量在仕宦及婚媾方面为庐江何氏迈入一流门阀作出了重要贡献。南朝时期,庐江何氏经历了宋齐至梁前期的繁荣阶段到梁末的衰败过程。其中,在南朝宋齐之际,庐江何氏成员出现了大量隐逸的情况,尤以何求、何点及何胤的隐逸最为世人所知。何求、何点的归隐之路大致相似,主要由年少时便己遭逢父母双亡的惨境所致,但是何求的隐遁与家世崇佛的宗教信仰有关,而何点的归隐则与其儒玄双修的家风及对南朝初年政治环境的不喜联系密切。何胤早年并没有隐逸的倾向,但是作为齐武帝旧臣,其不可避免的参与了明帝与郁林王的权力斗争,在齐明帝逐渐掌权,并大肆杀戮高武功臣之际,何胤不得不以隐遁的姿态来躲避政治迫害。及至梁世,梁武帝有感于士族的衰落与社会风气的败坏,从而在国内掀起了改革运动,庐江何氏家族成员或多或少的都参与了这场改革。作为当世硕儒的庐江何佟之与何胤为梁武帝儒学复兴运动的顺利开展提供了预演,何敬容则为了振兴家族,献媚于梁武帝,并对其所做的选官制度及用人政策的改革积极地进行了实践。此外,值得注意的是庐江何氏家传礼学,何氏家族成员也因此在六朝时期参与了许多朝廷的礼仪论争,而这些礼仪论争的背后往往暗含了深刻的政治背景。泰始四年(268),何桢的“反服旧主”之论,既保障了士族的利益,又对士权进行了限制,保障了皇权的稳固,为家族在崛起之际借助皇权发展壮大及逐渐融入士族阶层起到了重要的作用。东晋咸康六年(340),何充参与的“沙门应敬王者”之争,实则反映了琅邪王氏与颍川庾氏的政治权力斗争。虽然最终以何充一方失败告终,但是何充在这场斗争的表现为其日后的翻盘捞取了政治资本,也为提高何氏家族的社会地位作出了贡献。南齐中后期的两次明堂礼仪之争,何佟之提出了两次截然不同的观点,明确的表现出其站在齐明帝一系的皇室的政治立场。这一举动提高了其所属一系的家族支脉的政治地位,同时,也反映出了何氏家族在此时的分裂倾向。