研究背景:慢性肾脏疾病(CKD)现已成为当前重要的“全球公共健康问题”。慢性肾脏病导致肾脏进行性不可逆性的损害,最终发展为终末期肾脏病,需行血液透析、腹膜透析及肾移植等替代治疗;同时增加了心脑血管疾病的风险、发病率及死亡率。长期透析患者最主要的死亡原因是心、脑血管疾病,约50%透析患者死于心、脑血管疾病,是一般人群的20～30倍。2010年中国透析合作研究(CCSD)结果表明,我国透析病人高血压的发生率为84.3%,心脑血管疾病的发生率为57%,其中,缺血性心脏病的发病率为22.7%,脑卒中的发病率为9.6%。腹膜透析病人的高血压发生率为92.3%,心脑血管疾病的总发病率为58.9%,其中缺血性心脏病的发病率为27.7%,脑卒中的发病率为13.4%,心衰发病率47.3%。在慢性肾脏病病人心脑血管事件发生、发展的众多危险因素中,高血压、残余肾功能的快速减退是重要独立的危险因素。盐负荷在高血压发病中起重要作用。盐对人类生理和健康影响的早期研究报道明确了氯化钠决定细胞外液容量并参与血压的调节:摄盐过多或钠敏感是高血压发病的重要原因,逐步减少钠摄入可明显降低高血压患者的血压。后续研究观察发现,除升高血压外,盐负荷还可导致血压非依赖的靶器官损伤。对芬兰一般人群的观察结果提示:摄钠量>100mmol/d者冠心病相对危险增加1.5倍,全因死亡率增加1.26倍,且与血压和其他心血管危险因素无关。慢性肾脏病(CKD)患者常伴有盐敏感性。高盐饮食会引起水钠潴留、血压升高、肾血流量和肾小球滤过率增加,进而增加肾小球内压和蛋白尿;限盐能缓解慢性肾脏病患者的水肿和高血压,减缓其肾功能的衰退。动物实验研究也提示,实验性肾损伤模型盐敏感性增加,高盐摄入加速肾损伤的进展。对于腹膜透析(PD)患者,严格限制钠盐的摄入可控制高血压,降低相关并发症。改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)2012年公布的降压治疗指南建议,CKD患者的每日钠摄入量小于90mmol/日(2g/日,相当于氯化钠5g/日)。慢性肾脏病病人残余肾功能可以有效清除小分子物质和尿毒症毒素,维持机体水、盐平衡,控制血磷水平,纠正贫血、减少促红细胞生成素的使用等,对防止血管钙化、心肌肥厚等方面起保护作用。CKD病人残余肾功能的减退是发生心脑血管事件的独立危险因素。腹膜透析病人残余肾功能对患者的预后起关键作用。残余肾功能的保护有利于腹膜透析病人容量负荷的控制、减轻心室肥厚的严重程度。有残余肾功能的腹膜透析病人,食欲、膳食蛋白质和总热量摄取均增强,炎症状态减轻。腹膜透析病人残余肾功能与患者生存率、全因死亡率呈正相关关系,所以保护腹膜透析病人的残余肾功能至关重要。控制血压、减少大量蛋白尿以及使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)阻滞剂,是目前公认的能延缓腹膜透析病人残余肾功能减退的重要手段。影响腹膜透析患者残余肾功能的因素有很多。研究发现,患者蛋白尿的程度、发生腹膜炎的频次、葡萄糖的暴露、透析前的基础残余肾小球滤过率以及利尿剂、造影剂的使用等均会影响PD患者残余肾功能减退的速度。其中高盐饮食主要通过容量负荷增加导致高血压发生,高盐并可诱导肾脏局部RAS表达。研究表明,控制钠的摄入可下调RAS的活性,有效降低血压、减少尿蛋白、减轻容量负荷,明显减低缺血性心脏病、脑卒中的发生率;同时研究提出,过分限制盐的摄入而导致有效血容量的不足,反而有害于残余肾功能,且钠的摄入量对心脑血管事件死亡的影响存在“U”或“J”型曲线关系。目前对于控制钠的摄入对腹膜透析病人残余肾功能减退的影响仍存在争议,尚缺乏更深入的研究。本研究拟在中国南方人群中的腹膜透析患者探讨摄盐量与残余肾功能及心脑血管事件发生率的关系。评估:(1)盐负荷对残余肾功能的影响;(2)在影响腹膜透析病人残余肾功能的众多因素中,盐负荷对残余肾功能的影响强度;(3)不同盐负荷条件下,患者新发心脑血管事件、死亡的风险。目的:评估腹膜透析患者的残余肾功能下降速率及心脑血管事件的影响因素,探究钠摄入量与残余肾功能下降速率及心脑血管事件发生率的关系。方法:采用前瞻性随机对照研究方法,从2016年1月1日至2017年12月30日期间在南方医科大学南方医院住院或者门诊就诊的腹膜透析的患者中招募参加本研究的志愿者。本研究参与者的纳入标准为:(1)年龄≥18岁;(2)CAPD治疗持续时间≥3个月;(3)未使用利尿剂情况下,尿量≥100ml/24h;(4)1月内无腹膜炎病史;(5)无急性感染或急性传染病;(6)无恶性高血压、心衰及恶性肿瘤等消耗性疾病;(7)能正常进食,无明显营养不良(≥60%理想体重);(8)可以提供详细饮食记录。排除标准(具备以下任一条标准即可)为:(1)不同意参加研究或依从性差者;(2)接受激素、免疫抑制剂治疗者,接受化疗或烷化剂治疗;(3)腹膜透析治疗时间不足3个月;(4)尿量<100ml/24h;(5)研究前1个月内发生腹膜炎;(6)难以控制的恶性高血压、心衰;(7)重度营养不良(<60%理想体重)、明显低钠血症(血清钠<130mmol/L);(8)近期可能改为血液透析或肾移植者。本研究方案已获得广东省肾脏病研究所伦理委员会批准,所有研究对象均签署了知情同意书。本研究共纳入符合条件的腹膜透析患者33例。入选研究对象完成以下基线检查:(1)人口统计学数据包括:姓名、性别、年龄、出生日期、身高、体重、血压、24小时尿量、终末期肾脏病的原发病、糖尿病史、高血压病史、既往心脑血管疾病史;(2)膳食情况:要求研究对象单独进食并详细记录饮食内容。嘱患者饮食尽量和以前保持一致,在家中详细记录连续3天(2个工作日,1个休息日)所有进食食物的种类、烹饪方法、重量以及盐、酱油、食用油的重量。患者饮食登记表记录结束后,由营养师询问并核对患者所记录的饮食表,使用饮食计算软件(开同公司提供)录入并计算患者平均每天摄入的能量、蛋白质、脂肪、碳水化合物、纤维素、钾、钠、氯、钙、磷、铁、镁等含量;(3)腹膜透析情况:开始时间、腹透液浓度、腹透液剂量、腹膜转运特性、透析K t/V、残肾K t/V、总K t/V、24小时尿量、透析肌酐清除率、残肾肌酐清除率、总肌酐清除率;(4)合并用药情况:是否使用ACEI/ARBs降压药、降压药种类等;(5)合并基础疾病:高血压、糖尿病、既往心脑血管事件等。(6)生化指标:空腹静脉血血常规:白细胞(WBC)、血红蛋白(HGB)、血小板(PLT);血生化:血清尿素氮(BUN)、肌酐(CR)、尿酸(UA)、总二氧化碳结合力(C02)、血糖(Glu)、钾(K)、钠(Na)、氯(CI)、钙(Ca)、磷(P)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(CHOL),谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血清白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、C反应蛋白(CRP)、全段甲状旁腺激素(i-PTH)、铁(Fe)、转铁蛋白饱和度(TS)、铁蛋白(Ferr)、B型利钠肽(pro-BNP)。尿液生化:尿尿素氮(BUN)、肌酐(CR)、钾(K)、钠(Na)、氯(C1);(7)心电图:有无左心室肥厚、心肌缺血、心脏传导阻滞或心律失常;X线检查:心胸比、有无主动脉硬化;超声心动:左心室质量(LVM)、左心室质量指数(LVMI)、射血分数(EF%)、室间隔厚度(IVST)、左心室舒张末期内径(LVDd)、左室后壁厚度(LVPWT);血管超声:有无颈动脉粥样硬化斑块。上述所有生化及检查指标均在南方医院进行检测,并从患者病历档案中收集相关医学数据。前瞻性观察12个月,每3月随访一次。每次完成检查同上,同时详细记录期间腹膜透析情况、用药情况及相关临床并发症。疾病定义:心脑血管疾病是指临床诊断的冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、脑卒中以及周围血管病变。符合以下任意一项:①冠状动脉疾病:临床和心电图或实验室检查确诊的心肌梗死,典型的心绞痛和(或)冠状动脉造影证实的冠状动脉疾病,接受冠状动脉旁路手术或经皮腔内血管成形术,临床诊断的急性冠脉综合征以及心源性猝死;②充血性心力衰竭:根据临床和心功能判断,超声心动图检查显示射血分数低于50%或按纽约心脏病学会标准NYHA分级心功能Ⅲ-Ⅳ级;③脑血管事件:临床和头颅计算机断层扫描(CT)或头颅核磁共振成像(MRI)检查证实存在急性脑出血、急性脑栓塞、脑血栓形成、缺血性脑卒中、陈旧性脑梗塞;④外周动脉狭窄:临床或血管彩超或CT血管造影(CTA)检查证明存在除冠状动脉以外的主动脉及其分支动脉的狭窄甚至闭塞。高血压:①既往有高血压病史者;②目前在使用降压药物者;③未曾使用降压药物者,非同日3次测量血压收缩压≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒张压 ≥90mmHg。糖尿病:①既往有糖尿病病史者;②目前在使用降糖药物者;③未曾使用降糖药物者,空腹血糖≥7.0mmol/L或餐后两小时血糖≥1 1.1mmol/L。统计分析:计数资料使用率表示,近似正态分布的连续变量使用均数±标准差,对于偏态分布的连续型变量使用中位数与四分位数间距表示。两组比较时,对于分类变量使用卡方检验,近似正态分布的连续型变量使用t检验,偏态分布的连续型变量使用非参数Mann-Whitney U检验。三组比较时,使用ONE-WAY ANOVA比较总体及组间差异。基线值和终点值比较时,正态分布的连续型变量使用配对t检验,偏态分布的连续型变量使用Wilcoxon秩和检验。使用Pearson相关系数评估变量之间的相关性。使用线性回归分析残余肾功能的下降和摄盐量的关系。使用二分类Logistic回归分析对腹膜透析患者发生心脑血管事件的危险因素进行评估。双侧检验P<0.05被认为差异有统计学意义。统计分析采用SPSS 23软件进行。结果:(1)根据2012年KDIGO指南推荐的成人CKD患者的摄盐量(小于5g/d),将纳入研究的腹透患者分为3组,分别为极低盐组(摄盐量≤3g/d)、低盐组(3 g/d<摄盐量≤5g/d)和高盐组(摄盐量>5g/d)。(2)腹透患者钠摄入量和钠排泄总量呈正相关(r=0.52,P<0.05),并且是与通过腹透清除钠的总量呈正相关(r=0.90,P<0.05),和残余肾的钠排泄量无明显相关关系,由此可通过钠排泄总量或者腹透液中钠清除量了解患者的钠盐摄入情况。(3)研究期间(观察12个月),腹透患者残余肾功能的下降值,非高盐组(摄盐量≤5g/d)为[18.02±1.22 L/(w·1.73m2)],高盐组(摄盐量>5g/d)为[32.59±19.30 L/(w.1.73m2)],两组间有统计学差异(p=0.037);高盐组[32.59±19.30 L/(w·1.73m2)]和低盐组[16.39±11.33 L/(w·1.73m2)]、高盐组[32.59±19.30 L/(w·1.73m2)]和极低盐组[19.56±11.40 L/(w·1.73m2)]之间均有统计学差异(P=0.04、P=0.01);而极低盐组和低盐组[(19.56±11.40 vs 16.39±11.33 L/(w 1.73m2),P>0.05)]组间无统计学差异。患者残余肾功能的下降与摄盐量之间存在相关关系(r=0.39,P=0.02),多因素回归分析显示摄盐量是残余肾功能下降的独立影响因素(β=14.65,95%CI:7.43-21.87,P<0.001)。(4)目前的研究结果并未能显示出腹透患者摄盐量与新发心脑血管事件之间的相关关系(HR=1.41,95%CI 0.26-7.74,P>0.05)。结论:(1)CAPD患者钠摄入量和钠排泄总量以及通过腹透清除钠的总量呈正相关,和残余肾的钠排泄量无明显相关关系,由此可通过钠排泄总量或者腹透液中钠清除量了解患者的钠盐摄入情况。(2)腹透患者残余肾功能的下降和摄盐量相关。高盐(摄盐量>5g/d)饮食可使残余肾功能下降更快,而极度限盐可能不利于保护残余肾功能。(3)目前结果并未能显示出腹透患者摄盐量和新发心脑血管事件之间的相关关系。