本研究论文包括以下两个方面：(一)冬凌草甲素治疗t(8；21)急性髓系白血病的机制研究——冬凌草甲素将AML1-ETO融合蛋白转变为一个抗肿瘤蛋白；(二)三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的机制研究——三氧化二砷通过分子间的交联将PML/PML-RARα固定到PML核体中。通过对白血病靶向治疗的分子机制研究，为开发更为有效的治疗药物和进一步优化治疗方法奠定基础。　　第一部分冬凌草甲素靶向t(8；21)急性髓系白血病的机制研究——冬凌草甲素将AML1-ETO融合蛋白转变为一个抗肿瘤蛋白伴有t(8；21)(q22；q22)染色体易位的急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是AML中最常见的染色体易位，占全部AML的10-20％。该染色体易位产生了AML1-ETO融合基因。许多研究证实AML1-ETO融合基因编码的融合蛋白在t(8；21)白血病发病中发挥着重要的作用，因此AML1-ETO融合蛋白也成为治疗此类白血病的重要药物靶点。目前，大约60％该类型的白血病患者不能获得长期的临床缓解。之前的研究显示，冬凌草甲素可以选择性地诱导t(8；21)白血病细胞凋亡，并通过caspase-3依赖的途径剪切AML1-ETO并产生一个70 KDa的剪切片段(△AML1-ETO)，但是其中具体的机制仍不清楚。在本研究中，我们发现冬凌草甲素可以与谷胱甘肽和硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶的巯基结合，迅速升高细胞内活性氧的水平，从而导致caspase-3的活化，后者可在AML1-ETO蛋白188位和368位的天冬氨酸部位进行切割。本研究还发现，冬凌草甲素可以结合到AML1-ETO蛋白的部分半胱氨酸的巯基上，特别是与邻近368位天冬氨酸的347位半胱氨酸巯基结合，抑制了caspase-3对368位天冬氨酸的切割，使其切割作用主要导向188位天冬氨酸，从而产生较为稳定的△AML1-ETO，抑制后者被caspase-3进一步降解。冬凌草甲素诱导产生的△AML1-ETO剪切片段可以通过NHR2结构域与AML1-ETO相互作用，干扰AML1-ETO的功能，解除AML1-ETO对其靶基因的转录抑制，发挥类似于肿瘤抑制因子的功能。此外，冬凌草甲素还可以抑制c-Kit阳性的白血病起始细胞的活性，延长AML1-ETO9a小鼠的生存期。冬凌草甲素与全反式维甲酸和粒细胞集落刺激因子序贯联合使用，可明显延长白血病小鼠的生存期。因此，冬凌草甲素是一个潜在的白血病分子靶向治疗药物。　　第二部分三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病分子机制的研究--三氧化二砷通过分子间的交联将PML/PML-PARα固定到PML核体中PML核体(PML nuclear bodies，PML NBs)是核内的一种特殊结构，PML是PML核体的形成所必需的一个分子。PML-RARα是伴有t(15；17)(q22；q21)急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)特征性的融合蛋白，该融合蛋白异常地调节与造血细胞分化有关基因的转录，从而导致该类白血病的发生。三氧化二砷(As2O3)是治疗APL的一种有效药物，它能与PML/PML-RARα结合，从而迅速诱导PML/PML-RARα聚集到PML核体中，并进一步被降解，但是PML/PML-RARα转移到PML核体中的机制尚不清楚，而PML核体又是通过何种细胞生化机制被迅速降解亦不甚明了。在本研究中我们发现，在细胞中，胞浆和核浆中的PML与PML核体中的PML一直处于动态平衡中，三氧化二砷作用后，通过与不同PML RBCC结构域中邻近的巯基结合形成分子间的交联，从而将胞浆和核浆中的PML扣留在PML核体中，使得PML核体的体积迅速增大；另一方面，分子间的交联也使得PML核体对变性剂的抵抗能力增强，从而使得PML发生由上清到不溶的沉淀组分的转移。研究显示，三氧化二砷作用后，PML发生SUMO化修饰，并进一步通过蛋白酶体依赖的途径被降解。同样，三氧化二砷对PML-RARα也具有类似的作用。本研究最近的工作发现，参与t(8；21)AML发病的ETO也是PML核体的组成蛋白。该研究结果将有助于阐明三氧化二砷对PML/PML-RARα/PML核体的调节作用和PML核体的生理功能，并为基于靶向PML核体的药物研发提供一定的依据。同时，我们的发现也为进一步理解APL和t(8；21)AML在发病原理上的可能关联提供了线索。