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目的寒痹停片收载于国家食品药品监督管理局中药成方制剂标准,主要用于治疗风湿、类风湿关节炎、肩周炎等疾病,具有较好的抗炎镇痛效果。目前关于其大鼠体内药动学及其复方制剂配伍的科学性及临床用药安全性未见报道。通过体内药动学及体外溶出实验相结合研究寒痹停片体内过程,了解处方因素对寒痹停片中制马钱子粉体内过程的影响,为寒痹停片的制备工艺,质量控制及临床应用的合理性及科学性提供一定的参考依据。方法(1)寒痹停片和制马钱子粉在大鼠体内的药动学研究。大鼠灌胃给药,眼眶静脉采血,UPLC-MS/MS法测定马钱子碱和士的宁的血药浓度,DAS2.1软件计算马钱子碱和士的宁的药动学参数,探讨寒痹停片中马钱子碱和士的宁在大鼠经时血药浓度规律。(2)配伍对制马钱子粉大鼠在体小肠吸收的影响研究。大鼠在体单向肠灌流模型,HPLC法测定肠灌流液中马钱子碱和士的宁的浓度,计算寒痹停片及制马钱子粉各配伍组中马钱子碱和士的宁的吸收速率常数(Ka)和有效渗透系数(Peff)。考察寒痹停片复方配伍对马钱子碱和士的宁在大鼠体内肠吸收的影响。(3)寒痹停片中制马钱子粉体外溶出度的测定。以马钱子碱和士的宁的溶出度为指标,考察溶出介质、转速、取样时间点等供试品制备条件。HPLC法测定其含量,以制马钱子粉为对照,研究剂型对寒痹停片体外溶出的影响。结果(1)LC-MS/MS法测定寒痹停片和制马钱子粉中马钱子碱和士的宁在大鼠体内的血药浓度。寒痹停片中马钱子碱和士的宁的达峰时间(tmax)分别为47.5、24.7 min,峰浓度(Cmax)为7.8、26.7 ng·ml-1,药时曲线下面积(AUC0→t)为990、4 170 ng·min·L-1,清除率(CL/F)为3 846、746 L·kg-1·min-1;制马钱子粉中马钱子碱和士的宁的tmax分别为55、42.5 min,Cmax为8.8、33.3 ng·ml-1,AUC0→t为941、3 301 ng·min·L-1,CL/F为507、449 L·kg-1·min-1。(2)寒痹停片组、制马钱子粉组及各配伍组中马钱子碱和士的宁在小肠各区段均易透过肠壁被吸收,且最佳吸收肠段为空肠。制马钱子粉与地黄、青风藤、乌梢蛇、淫羊藿及寒痹停复方配伍后,马钱子碱和士的宁的吸收速率和有效渗透系数与制马钱子粉组有显著性差异。实验从肠吸收角度探讨制马钱子粉不同配伍对马钱子碱和士的宁的影响,初步验证了大鼠体内药动学研究结果。(3)实验建立的体外溶出方法与体内药动学吸收相相关性显著。制马钱子粉和寒痹停饮片混合粉在30 min内溶出速度显著高于寒痹停片,但寒痹停片的累积溶出率60 min后与制马钱子粉持平,寒痹停片体外溶出符合weibull分布。结论(1)大鼠灌胃给予寒痹停片和制马钱子粉后,马钱子碱和士的宁的药动学行为均符合二房室模型。与制马钱子粉比较,寒痹停片中马钱子碱和士的宁的生物利用度增加、吸收及消除速度加快。(2)复方配伍对制马钱子在大鼠体内的肠吸收有显著影响。(3)剂型能够显著延缓寒痹停片中制马钱子粉的体外溶出且所建立的溶出方法与体内相关性显著,适合寒痹停片体外溶出的测定。