论文部分内容阅读
固有免疫是宿主机体免疫系统的第一道防线。在漫长的生物进化过程中，宿主细胞中的模式识别受体能够识别入侵病原微生物的保守组分病原相关分子模式，如核酸分子、LPS等，感知到病原微生物的入侵，侵染信号通过下游接头蛋白、激酶和转录因子传递，诱导Ⅰ型干扰素和促炎症细胞因子的表达，最终清除入侵的病原微生物。过去几十年的研究已经详细解析了宿主细胞识别以及清除“非己”RNA的信号转导机制，而最近几年才开始对识别“非己”DNA的信号转导机制进行研究。 宿主细胞的DNA识别受体识别外源或内源的“非己”DNA后将信号传递给内质网上的节点分子STING，随后STING迅速二聚化并从内质网转移到核外周小体上。在这个过程中，激酶TBK1也会被招募并转移到核外周小体上激活，被激活的TBK1磷酸化转录因子IRF3，随后IRF3发生二聚化并进入细胞核起始靶基因的表达。然而IRF3被招募并激活的分子机制仍不清楚，这也是当前对于STING信号转导通路的研究热点之一。正常激活的STING信号转导通路有助于机体识别和清除入侵的DNA病原微生物，但是异常过度激活的STING信号转导通路会造成机体发生自身免疫性疾病。因此研究调控STING信号转导通路以维持固有免疫处于正常稳定的状态至关重要。目前的研究主要集中在STING信号转导通路关键分子的翻译后修饰以及寻找新的调控分子，而小分子化合物参与调控STING信号转导通路的研究还比较少，这也成为重点关注的研究方向之一。 在本文第一部分研究工作中，我们发现内质网上的蛋白分子SCAP能够正调控胞质DNA刺激激活的固有免疫信号转导通路。在细胞水平敲低SCAP能够显著的抑制由胞质DNA刺激、STING介导的抗病毒基因的表达。与此一致，SCAP被敲低的小鼠对于DNA病毒HSV-1的感染比野生型小鼠更加敏感。深入的分子机制研究表明，在HSV-1刺激下，SCAP也能够从内质网转移并聚集到核外周小体上，IRF3也能聚集到核外周小体上。SCAP通过其N端与STING相互作用，通过其C端与转录因子IRF3相互作用，从而作为一个接头蛋白将IRF3招募到STING复合体上。本研究揭示了SCAP参与固有免疫调控的新功能，并且阐明了STING下游IRF3被招募并激活的新的分子机制。 在本文第二部分研究工作中，我们从天然植物化合物库中筛选到一种植物环肽化合物SL-122能够特异性的抑制STING信号转导通路。在胞质DNA刺激下，SL-122处理能够显著抑制STING信号转导通路下游基因的表达。进一步的分子机制研究发现，SL-122的作用靶点为STING，SL-122会与CDNs竞争并直接结合在STING的相同位置上。SL-122与STING结合后抑制IRF3被招募到STING信号复合体上。另外，尾静脉注射SL-122的小鼠对于HSV-1的感染比未处理的小鼠更敏感。本研究首次发现了STING信号通路的小分子抑制剂，并为STING信号转导通路介导的自身免疫病治疗药物的开发提供了新的前期思路。