随着人类基因组计划的完成,以功能基因组学和蛋白质组学为主要研究内容的后基因组时代已经到来。蛋白质结构与功能关系的研究以及应用,是蛋白质组学研究的重要组成部分。蛋白质分子是生命活动的重要物质,在细胞活动和生命过程中扮演着非常重要的角色,而蛋白质与配体的相互作用和识别是蛋白质发挥其生物功能的重要途径之一,比如基因调控、信号传导、免疫反应等等都离不开蛋白质-配体的相互作用。因此,蛋白质受体与配体的相互作用研究对于生物调控机制的理解和细胞结构和功能的认识具有重要的意义,并为新药靶点的发现和药物设计提供理论基础。蛋白质与配体的相互作用和识别研究一直是生命科学领域研究的前沿和热点。由于采用实验方法测定蛋白质复合物结构尚存在较大的困难,近年来,随着计算机处理能力的不断增强以及理论模拟方法的迅速发展和广泛应用,分子动力学模拟、分子对接和自由能计算等分子模拟方法已经成为研究蛋白质受体与配体相互作用机制及其动态过程的重要手段。分子模拟方法为从分子、亚基甚至原子层次上了解生命现象及揭示其本质规律提供了很好的手段,并可为实验结果提供有力的理论支持。随着分子模拟的理论完善及技术的进步,分子模拟方法正越来越多地被用于蛋白质结构-功能关系、蛋白质与配体的相互识别以及药物设计的研究工作当中。艾滋病的流行严重威胁着人类生命健康,针对艾滋病的药物设计是目前各国投入巨资研究的热点领域。人类免疫缺陷病毒(HIV)整合酶是研发抗HIV新药的一个重要靶点。在HIV的生命周期中,整合酶负责把病毒DNA整合到宿主细胞DNA中。因此,研究整合酶与DNA和抑制剂的相互作用机理对于抗HIV-1药物的设计和改造具有重要意义。本论文的第一部分,研究了HIV-1整合酶与苯甲酸衍生物类抑制剂D77的结合模式,并对其抑制机理做出了合理的解释;本论文的第二部分,综合考虑实验信息与模拟结果,构建了一个整合酶与DNA的复合物结构,该复合物模型可被用于虚拟筛选或其它基于受体的药物设计工作。本论文主要工作内容包括以下两部分:1. HIV-1整合酶与苯甲酸衍生物类抑制剂D77的结合模式与其抑制机理的分子模拟研究通过多构象分子对接方法分别获得了野生型整合酶及W131A突变型整合酶与苯甲酸衍生物类整合酶抑制剂D77的复合物结构,并用分子动力学模拟对复合物结构进行了优化和修正。通过对比野生型及W131A突变型整合酶与D77复合物结构,发现D77在两种结构中的结合模式截然不同。这主要是由于W131对于D77的结合至关重要。当131位的色氨酸被丙氨酸取代后,D77上的苯环1更加偏向W132的长侧链,因此导致了D77与W131A突变体的结合模式发生改变。此外,通过模拟结果,发现D77不但可以有效地阻止IN与LEDGF/p75的结合,还可以影响150~167肽段的稳定性,从而干扰IN与病毒DNA的相互识别。根据MM-GBSA给出的结果,发现W131、W132和E170等残基对于D77的结合至关重要。2. HIV-1整合酶与DNA复合物的模建及其与二酮酸类抑制剂结合模式的研究在本工作中,综合考虑实验信息和模拟结果构建了一个整合酶-DNA复合物模型,并利用分子对接方法,得到了两组整合酶抑制剂与模建的整合酶-DNA复合物的结合模式。根据对接结果发现,尽管骨架结构不同,两组整合酶抑制剂与整合酶-DNA复合物的结合模式比较类似:其类二酮酸基团都与Mg2+相互作用,并且卤代苯基团都插入loop区附近的一个疏水口袋中。由此可以推测这两组整合酶抑制剂可能具有相似的作用机理。本工作中的主要结论均与之前的实验或模拟工作相符,说明该模型可以为今后的基于受体的整合酶抑制剂合理设计和改造提供一定帮助。