肿瘤是威胁人类健康的主要疾病之一,化疗是主要治疗手段,肿瘤细胞多药耐药性的产生是化疗失败的主要原因.谷胱甘肽S转移酶(GST)是细胞内一类Ⅱ期解毒酶,参与体内多种内源性和外源性细胞毒性物质的解毒过程.在GST的各种同工酶中,GSTπ与人类多种肿瘤细胞耐药性的产生密切相关,人体许多肿瘤细胞都表达高水平的GSTπ.因此,GSTπ是研究开发肿瘤耐药逆转剂的新颖靶点.α,β-不饱和酮类衍生物依他尼酸(EA)是GSTπ抑制剂,能显著提高许多化疗药物对耐药性肿瘤细胞的细胞毒性.EA与塞替哌合用治疗恶性肿瘤,肿瘤对塞替哌的敏感性提高.但EA的活性低、副作用大限制其应用.我们以GSTπ为靶点,基于GSTπ的结构及其与EA共结晶的模型,设计、合成了15个α,β-不饱和酮类化合物并测定了所合成化合物对GSTπ的抑制活性.化合物通过IR、MS以及<1>H-NMR确证,均未见文献报道.体外抑酶活性实验结果表明,在40μM浓度下,EA与目标化合物S<,6>,S<,5>,S<,7>,S<,4>的GSTπ抑制率分别达到了91.3%,90.5%,89.4%,87.0%和80.5%,在5 μ M的浓度下,化合物S6的活性甚至超过了EA.构效关系表明,苯环上2位、3位双取代时(如甲基),化合物的活性高于苯环上有一个取代基的化合物;苯环上只有一个取代基时,取代基在3位的活性要强于在2位的活性;α,β-不饱和酮α位甲基取代的化合物活性高于乙基取代的化合物;羧基的α位有取代基(如甲基)时,其活性增强.我们还通过SYBYL软件对化合物与酶的结合进行了评价.这些研究结果将对以后新型肿瘤耐药逆转剂的研究提供一种有益的指导作用.