肥胖是一种脂肪过度堆积所导致的慢性疾病。世界卫生组织的统计数据表明，其发病率在世界范围内呈逐年上升趋势，肥胖还是2型糖尿病、心血管疾病及肿瘤等疾病的重要危险因素，严重危害社会公共卫生。因此对肥胖干预靶点的研究具有强烈的紧迫性和极大的社会价值。脂肪组织是调节机体能量代谢的重要器官，生物体有两种截然不同的脂肪组织，白色脂肪和棕色脂肪。其中白色脂肪储存能量，而棕色脂肪消耗能量。多项研究表明，白色脂肪可转化为棕色脂肪;最近的研究更是发现，经冷冻刺激，在原先一直被认为没有棕色脂肪组织存在的成人体内也可以检测到棕色脂肪。这使棕色脂肪成为一个抵抗肥胖的潜在靶器官，使促进白色脂肪向棕色脂肪转变成为一种可能的治疗肥胖的手段，然而目前棕色脂肪发育，尤其是白色脂肪棕色化的分子机制仍不清楚。　　本研究利用基因敲除小鼠模型，原代细胞分离诱导技术及人群研究，从体内、体外水平研究了LGR4参与白色脂肪棕色化及能量代谢的作用及机制。通过表型观察我们发现Lgr4基因突变小鼠体重明显减轻，糖耐量改善，并能抵抗高脂饮食诱导的肥胖和遗传性肥胖。进一步研究表明Lgr4基因突变小鼠能量消耗明显增加，并且体脂含量及白色脂肪组织重量显著减少。有意思的是，Lgr4基因突变小鼠白色脂肪细胞表现出一些典型的棕色脂肪细胞的特征，比如线粒体数目大量增加、细胞内的脂滴变得小而且多、表达棕色脂肪细胞标志物UCP1，这些结果提示白色脂肪组织出现棕色脂肪样改变;体外研究也表明LGR4功能缺失的原代白色脂肪前体细胞(SVF)向棕色脂肪分化能力大大加强。通过筛选包括Prdm16，Rb，Wnt10b等影响棕色脂肪发育的基因表达量的变化，我们把注意力集中到了表达明显降低的Rb基因上，并通过进一步实验证明LGR4可通过cAMP/PKA信号通路调控RB表达，从而导致了Lgr4基因敲除之后白色脂肪向棕色脂肪分化。进而我们又进行了一项人群研究:在肥胖患者和正常人群对照中对Lgr4最后一个外显子进行测序。我们发现一个功能型低频SNP(A750T)与肥胖相关，具有统计学意义，而且相对于对照人群肥胖患者脂肪组织中的LGR4也存在高表达。综合小鼠实验及人群数据研究我们证明了LGR4在白色脂肪棕色化及能量代谢调控中的重要作用，为肥胖治疗提供了一个新的靶点。