类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是以滑膜炎症为特征的慢性全身性自身免疫性疾病，RA关节软骨破坏与滑膜炎症诱发的骨重塑进程密切相关，关节炎持久反复发作会导致严重的关节破坏乃至最终的功能病变，致残率极高。因此，系统的阐明参与RA滑膜炎症、关节临近骨和软骨损伤的相关信号通路，发现其中的关键分子及调控机制，既能为RA的发生发展提出新的理论认识，还能为RA的临床治疗提供潜在的药物作用靶点。　　既往的研究表明T、B淋巴细胞等参与了异常的免疫应答反应，促进了RA的发生发展。然而近几年，位于滑膜衬里层中的成纤维细胞样滑膜细胞（Fibroblast-like Synovial Cells, FLS）成为研究热点。关节损伤所导致的FLS细胞代偿性增生及迁移促进了RA中血管翳生成和骨破坏，而FLS细胞释放的细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶和基质金属降解酶等可促使RA患者进入FLS细胞过度增殖和迁移、骨和软骨破坏的恶性循环中，最终导致残疾。因此，阐明FLS细胞功能变化调节机制，对于揭示RA致病机理具有重要的指导意义。　　肿瘤坏死因子α（Tumour Necrosis Factorα，TNF-α）具有多种生物学活性，它能调节细胞募集、细胞增殖、细胞死亡和免疫反应等。在RA中，TNF-α的过度产生是驱动炎症级联反应和关节破坏的关键因素之一；同时，它也调节基质降解和破骨细胞分化。虽然TNF-α单抗和可溶性受体等阻断剂用于临床RA治疗已经取得良好的效果。但是，其在RA中发挥作用的分子机制还在逐步完善中。　　微小RNA（MicroRNA，miRNA）作为非编码RNA，通过调控下游靶基因而在多种疾病中发挥着重要作用。课题组筛选出了 300 余条在 RA 和骨关节炎（Osteoarthritis，OA）中差异表达的miRNA分子。本研究中，我们以RA FLS细胞作为RA病理生理进程中功能研究的切入点，揭示了miR-103a分子通过调控FLS细胞生物学行为而参与RA发生发展的分子机制。我们发现在RA FLS细胞中miR-103a被显著下调，且这种下调依赖于TNF-α活化的NF-κB通路；后者通过激活转录因子Yin Yang1（YY1）而抑制了miR-103a的表达。miR-103a的靶基因为TAK1和DKK1，下调的miR-103a失去了对两种靶基因的表达抑制。TAK1作为NF-κB通路的上游关键调节因子可以促进NF-κB的活化，该通路一方面可以上调IL-6、IL-8等炎性因子和MMP等基质金属蛋白酶的表达并促进炎症反应；另一方面可以促进FLS细胞的增殖、侵袭和迁移。DKK1是破骨细胞发育分化的调节因子，FLS细胞中的DKK1上调则可以促进髓系单核细胞来源的破骨细胞分化，从而参与了RA中的骨破坏。　　通 过 本 研 究 ， 我 们 提 出 并 证 实 RA FLS 细 胞 中 ：TNF-α→NF-κB↑→YY1↑→miR-103a↓→TAK1↑→NF-κB↑正反馈调节环路介导了RA微环境中的炎症反应；TNF-α→NF-κB↑→YY1↑→miR-103a↓→DKK1↑通路介导了RA中的关节骨破坏。据此，本课题阐明了miR-103a介导TNF-α调节RA中炎症反应和骨破坏的分子机制，为TNF-α的致病机理及其拮抗剂的临床应用提供了新认识，也为miR-103a作为RA诊断、治疗靶点提供了理论支持。